La rara sindrome genetica di Wolfram: una malattia del cervello che però ha disponibilità di mezzi

Generalità ed epidemiologia

La sindrome di Wolfram (WS) è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da diabete insipido, diabete mellito ad esordio infantile, una graduale perdita della vista causata da atrofia ottica e segni neurologici. Altri sintomi includono disfunzioni della vescica, dell’intestino e della regolazione della temperatura, anomalie endocrinologiche, psichiatriche e neurologiche. I dottori Wolfram e Wagner descrissero la malattia nel 1938 in quattro degli otto fratelli che soffrivano di diabete mellito giovanile e atrofia del nervo ottico. WS riguarda circa 1 su 770.000 e 1 su 500.000 nella popolazione pediatrica nel Regno Unito, 1 su 710.000 nella popolazione giapponese, 1 su 100.000 in Nord America e 1 su 68.000 nella popolazione libanese. Uno studio epidemiologico italiano ha mostrato una prevalenza di quasi 1 su 54.000 in un distretto della Sicilia nord-orientale. Probabilmente, ciò avrebbe potuto derivare da alti tassi di unioni consanguinee, come nelle popolazioni libanesi e siciliane.

Genetica della malattia

Sono stati identificati due geni causativi per questo disturbo genetico: sindrome di Wolfram 1 (WFS1) e sindrome di Wolfram 2 (WFS2). La forma classica di WS è causata da mutazioni autosomiche recessive del gene WFS1, localizzate sul cromosoma umano, codificanti per una proteina chiamata wolframin. Una porzione più piccola di pazienti presenta mutazioni nel gene CIDS2, che sono responsabili della sindrome autosomica recessiva di Wolfram 2 (WS2). WS2 si differenzia dalla forma classica (WS1) per la presenza di sanguinamento, ulcera intestinale superiore, aggregazione piastrinica difettosa e assenza di diabete insipido e disturbi psichiatrici. Attualmente, sono state identificate oltre 200 distinte mutazioni nei pazienti con WS, la maggior parte delle quali si trova nell’esone 8, in particolare, nella regione che codifica per il dominio transmembrana e C-terminale della proteina. La maggior parte delle mutazioni ha una modalità di trasmissione autosomica recessiva. Recentemente, sono state riportate forme atipiche di malattia associate a una o due mutazioni nella WFS1, vale a dire una malattia dominante con o senza diabete, e una malattia recessiva simile a Wolfram senza diabete. È stato stabilito che il WFS1 è importante per mantenere la normale formazione di un compartimento cellulare chiamato reticolo endoplasmatico (ER), ma i meccanismi non sono ancora chiari. Una seconda e più rara forma di WS è WS2, causata da una mutazione omozigote in una proteina denominata piccola proteina intermembrana del reticolo endoplasmatico (ERIS), codificata dal gene WFS2 (CISD2), mappata su 4q22-q24. ERIS svolge un ruolo importante nell’ER, l’integrità della membrana dei mitocondri e nel dialogo metabolico tra questi due scomparti cellulari.

Presentazione clinica

Il diabete insulino-dipendente non autoimmune e non legato all’HLA è generalmente il primo sintomo diagnosticato intorno ai 6 anni (intervallo da 3 settimane a 16 anni). Rispetto al diabete di tipo 1 (T1D), la chetoacidosi è rara, i pazienti hanno una durata più lunga del periodo di remissione, fabbisogno di insulina inferiore e livelli di HbA1c. Tuttavia, a causa di disfunzioni neurologiche causate da una perturbazione della funzione ER, gli episodi di grave ipoglicemia sono più frequenti. Una frequenza minore di complicanze microvascolari e una progressione più lenta delle stesse potrebbero essere correlate a una persistenza della secrezione residua di insulina e della deficienza totale di insulina, che non è rapida come nel T1D. La degenerazione delle cellule β pancreatiche, in cui WFS1 è altamente espressa, determina carenza di insulina.

L’atrofia del nervo ottico (ONA) appare a un’età media di 11 anni (da 6 settimane a 19 anni). L’ONA è un criterio necessario per la diagnosi di WS ed è caratterizzato da una progressiva riduzione dell’acuità visiva e del difetto di visione dei colori. Le manifestazioni oftalmologiche includono cataratta, refex papillari anormali leggeri, nistagmo, glaucoma e maculopatia pigmentaria. Alterazioni mitocondriali, recentemente dimostrate nella WS, giustificherebbero la comparsa di maculopatia pigmentaria, tipica dei disturbi mitocondriali stessi, inclusa la retinite pigmentosa.

Il diabete insipido (DIN) appare a un’età media di 14 anni (da 3 mesi a 40 anni). Circa il 73–75% dei pazienti presenta una DIN cranica parziale, la cui diagnosi è spesso ritardata. In tutti i soggetti con T1D, devono essere eseguiti test per sordità, difetti neurologici, anomalie oculari e capacità di concentrazione delle urine. Il trattamento di prima linea è la somministrazione intranasale o orale di desmopressina e, generalmente, la maggior parte dei pazienti con WS risponde bene alla terapia. Nel tempo, l’attenzione sulla variabilità dell’inizio e della progressione della sintomatologia nella WS è cresciuta.

Molti studi suggeriscono che l’ipoacusia (perdita di udito) viene di solito diagnosticata nella seconda o terza decade di età. In particolare, l’ipoacusia si sviluppa a un’età media di 16 anni (intervallo da 5 a 39 anni) e si manifesta in circa il 62% dei pazienti. Aumentando l’età, la compromissione dell’udito è più pronunciata rispetto ad altri pazienti con ipoacusia, probabilmente come conseguenza della progressiva degradazione del sistema nervoso centrale.

L’atassia cerebellare è la complicanza neurologica più comune. Altri segni sono disartria, disfagia, arefexia, epilessia. Cause comuni di mortalità sono insufficienza respiratoria o disfagia; questo può essere responsabile della polmonite da aspirazione. Altre caratteristiche sono grave depressione, psicosi, anomalie del sonno, verbale impulsiva e aggressività fisica. In generale, la malattia psichiatrica, caratterizzata da ansia, attacchi di panico e sbalzi d’umore, appare tardivamente ed è necessario un supporto specialistico. I problemi del tratto urinario sono comunemente riportati nella WS. La dilatazione del tratto superiore, l’incontinenza urinaria e le infezioni ricorrenti sono correlate alla vescica neurogena. Ulteriori anomalie nella WS includono l’ipogonadismo (primario e secondario), frequentemente nei pazienti di sesso maschile, e il menarca ritardato nelle donne con normali attività ovariche.

Diagnosi clinica

Di solito, la storia e le manifestazioni cliniche, basate sulla presenza di atrofia del nervo ottico dopo la diagnosi di diabete mellito di età inferiore ai 16 anni, generano sospetti nella clinica. Tuttavia, la manifestazione di anomalie visive che accompagnano il diabete nei pazienti con WS può portare a una diagnosi errata di T1D con retinopatia diabetica in alcuni bambini e adolescenti, che può comportare un ritardo nel riconoscimento e nella sottovalutazione della prevalenza di WS nella popolazione infantile.

I test genetici sono necessari per confermare la diagnosi e, in relazione alla complessità molecolare della patologia, l’interpretazione dei risultati richiede conoscenze specialistiche. La diagnosi precoce è indispensabile per consentire una corretta prognosi, prevenire le complicanze e iniziare i trattamenti disponibili. Un follow-up efficace comprende regolari consultazioni neurologiche, oftalmologiche e psichiatriche, audiometria e controlli endocrini. Una diagnosi precoce è importante anche dal punto di vista della prevenzione. Si raccomanda un’attenta valutazione dei fratelli del paziente anche se sono asintomatici. Una consulenza genetica approfondita e possibilmente una diagnosi prenatale possono infatti consentire alle famiglie colpite di far fronte al rischio di disturbi mitocondriali, atassia di Friereich o malattia di Bardet-Bield.

Terapie: riposizionamento di farmaci e criteri nuovi

Attualmente, la terapia specifica ed efficace non è ancora disponibile e il reimpiego dei farmaci rappresenta la migliore opzione terapeutica. Ciò significa che i farmaci approvati per le altre malattie da agenzie regolatorie potrebbero essere utilizzati nei pazienti con WS. Nella WS, l’esaurimento del calcio ER e la successiva attivazione del calpain possono svolgere un ruolo nella morte e nella neurodegenerazione delle cellule β. Dantrolene è un farmaco miorilassante prescritto per la sclerosi multipla, la paralisi cerebrale e l’ipertermia maligna. Bloccando il recettore della ryanodina (RyR) localizzato sulla membrana ER, sopprime l’efflusso di calcio da ER a citosol e porta alla conservazione dell’integrità delle cellule β e neurali.

Gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1R) hanno un ruolo potenziale come agenti terapeutici nei pazienti con WS. Il peptide simile al glucagone (GLP) è un peptide secreto dalle cellule L intestinali dopo i pasti ed è dotato di numerose azioni fisiologiche, tra cui la riduzione della morte delle cellule β del pancreas mediata dallo stress ER e il miglioramento della crescita e della sopravvivenza delle cellule β. Inoltre, GLP-1 esercita effetti neuroprotettivi nel sistema nervoso centrale e periferico. Già nel 2006, Yusta et al. ha dimostrato che il trattamento con agonisti del GLP-1R come exenatide (un farmaco nuovo già utilizzato nel trattamento del diabete tipo 2) era associato a una riduzione del 70% della dose giornaliera di insulina e un migliore controllo glicemico nei pazienti con WS di tipo 2. Nel 2019, Kondo et al. hanno dimostrato che liraglutide (un agonista a lunga durata d’azione del GLP-1R) migliora il controllo glicemico del paziente e riduce la dose giornaliera di insulina del 20%.

Un progetto di ricerca, attualmente in corso presso l’Università di Birmingham, ha lo scopo di studiare l’acido valproico (VPA) come nuovo romanzo, il trattamento farmacologico per neurodegenerazione e diabete nel WS. Diversi studi hanno riportato che il VPA (meglio noto come Depakin) è effettivamente neuroprotettivo, esercitando effetti neurotrofici e promuovendo la crescita dei neuriti. VPA promuove l’espressione di entrambi gli chaperoni WFS1 e ER e attenua la tossicità ER dopo sia la lesione da ischemia / riperfusione (I / R) nella retina che in un modello di nefropatia diabetica. Questo farmaco antiepilettico è stato designato come farmaco orfano per il trattamento della WS e recentemente ha iniziato a essere studiato in uno studio clinico di fase 2 su pazienti adulti e pediatrici con WS (ClinicalTrials.gov: NCT03717909).

Una strategia terapeutica più recente e razionalizzata si basa sull’uso di chaperoni chimici, una classe di molecole che aiutano il ripiegamento delle proteine ​​nel pronto soccorso. Attualmente, FDA ha approvato due chaperoni chimici, l’acido 4-fenilbutirrico (PBA) e l’acido tauro-ursodesossicolico (TUDCA). Questi farmaci sembrano preservare le funzioni delle cellule β riducendo lo stress nel compartimento ER e la morte cellulare. Inoltre rallentano la neurodegenerazione nei pazienti con WS, probabilmente agendo attraverso lo stesso meccanismo nelle cellule neuronali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Wolfram DJ. Mayo Clin Proc. 1938; 13:715-18.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2449 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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