A caccia delle radici del Crohn: focus sulle staminali dell’intestino che danno segni di scarsa energia

La malattia di Crohn (CD), appartenente al gruppo delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), è caratterizzata da infiammazione acuta e cronica transmurale delle regioni del tessuto intestinale. L’epitelio intestinale come interfaccia tra il microbiota e l’ospite contribuisce in modo critico all’omeostasi intestinale e frequentemente si osservano alterazioni dei sottotipi di cellule epiteliali intestinali (IEC) che includono un numero ridotto di cellule caliciformi e cellule di Paneth (PC) in condizioni infiammatorie. I PC si trovano nella base della cripta dell’intestino tenue, che risiedono tra le cellule staminali intestinali (ISC) colonnari a base di cripta e tramite secrezione di peptidi antimicrobici come lisozima, defensina (criptina), angiogenina-4 (Ang4) e fosfolipasi secretoria A2, i PC contribuiscono alla clearance del patogeno e modellano il microbiota commensale. Oltre alla difesa della mucosa, i PC forniscono segnali essenziali per il mantenimento della nicchia ISC. Il metabolismo delle cellule staminali intestinali è facilitato dai mitocondri, le centrali elettriche all’interno delle cellule. I processi di infiammazione cronica inibiscono il metabolismo delle cellule e portano alla perdita funzionale di queste cellule staminali.

In collaborazione con Helmholz Zentrum München e l’Université de Paris, un team di ricerca TUM ha scoperto questa connessione analizzando le cellule epiteliali intestinali dei pazienti con malattia di Crohn e confrontandole con i risultati del modello murino. I pazienti affetti dalla malattia di Crohn hanno meno cellule di Paneth e, inoltre, queste sono limitate nella loro funzionalità. Il gruppo di ricerca ha esaminato le cause delle alterazioni nelle cellule di Paneth e ha cercato di determinare l’importanza del metabolismo delle cellule staminali in questo contesto. Oltre agli studi sui topi, i ricercatori hanno analizzato le biopsie intestinali dei pazienti con malattia di Crohn, caratterizzando meticolosamente la nicchia delle cellule staminali. Dopo sei mesi, gli intestini dei pazienti sono stati nuovamente esaminati endoscopicamente concentrandosi sulla ricerca di segni di infiammazione. Lo studio ha dimostrato che le alterazioni microscopiche nella nicchia delle cellule staminali erano particolarmente prevalenti in quei pazienti che presentavano sintomi di recidiva di infiammazione dopo sei mesi. Secondo il dott. Dirk Haller, professore di nutrizione e immunologia presso il TUM, questi cambiamenti nella nicchia delle cellule staminali sono un indicatore molto precoce dell’inizio dei processi infiammatori.

Pertanto, l’aspetto della nicchia delle cellule staminali può essere utilizzato per valutare la probabilità di una ricorrenza della malattia dopo la resezione delle parti originariamente interessate dell’intestino tenue. Questo presenta un ragionevole punto di partenza per un intervento terapeutico. Sia nei pazienti umani che nei modelli murini, le alterazioni di Paneth e delle cellule staminali hanno coinciso con la ridotta funzionalità dei mitocondri. Sapendo che una respirazione mitocondriale abbassata porta ad alterazioni nella nicchia delle cellule staminali, i ricercatori hanno usato il dicloracetato (DCA), una sostanza applicata nella terapia del cancro che porta ad un aumento della respirazione mitocondriale. Lo spostamento del metabolismo cellulare indotto dal DCA è stato in grado di ripristinare la funzionalità delle cellule staminali intestinali dei topi che soffrono di infiammazione, come dimostrato negli organoidi intestinali, strutture simili a organi coltivate ex vivo. Varianti di rischio genetico di importanti geni rilevanti per il Crohn coinvolti nell’autofagia (ATG16L1), nella risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (XBP1), dello stress infettivo (NOD2) e della segnalazione embrionale (TCF4) influenzano la funzione cellulare delle cellule del Paneth.

Ma è interessante notare che per la malattia infiammatoria intestinale sono stati identificati diversi fattori di rischio genetico che influenzano la funzione mitocondriale. Uno si questi è la proteina Lgr5, un recettore che connette il metabolismo degli acidi biliari con il funzionamento dei mitocondri. Invero, anomalie del metabolismo degli acidi biliari nel Crohn sono note agli esperti da circa un decennio. Pertanto, lo scopo di ulteriori ricerche è di studiare più dettagliatamente l’effetto del DCA su modelli animali e pazienti. Un cosiddetto intervento metabolico – apportando cambiamenti mirati nel metabolismo cellulare – potrebbe prevenire la perdita funzionale delle cellule staminali e delle cellule di Paneth, che mantengono entrambe la barriera intestinale. Ciò potrebbe portare alla prevenzione di successive infiammazioni.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Khaloian S, Rath E et al., Haller D. Gut 2020 Feb 28.

Cruz-Aguliar RM et al. Digestion 2019; 100(2):127-138.

Just S, Mondot S et al. Microbiome 2018 Aug; 6(1):134.

Buttó LF, Haller D. Gut Microbes 2017 Jan; 8(1):53-58. 

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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