Pancreas e diabete: tutti pazzi per le cellule beta, ma perchè nessuno guarda mai le sorelle alfa?

Per diversi decenni, la ricerca sul diabete si è concentrata sulla resistenza all’insulina e sui conseguenti difetti delle cellule β pancreatiche e della secrezione di insulina. Le terapie cliniche si sono evolute attorno a questo concetto; tuttavia, con un successo limitato. Pertanto, il ruolo delle cellule α pancreatiche e della secrezione di glucagone è stato rivisitato e il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è considerato un difetto bi-ormonale che propone che l’iperglicemia diabetica non si svilupperebbe a meno che la mancanza di insulina fosse accompagnata da iper-secrezione di glucagone. La secrezione di glucagone dalle cellule α comporta molto probabilmente meccanismi sia intrinseci che paracrini. È stato discusso se il glucosio inibisca direttamente le cellule α o mediante meccanismi paracrini e, probabilmente, il livello di controllo predominante può dipendere dalla situazione fisiologica. Inoltre, è stato dimostrato che il glucosio inibisce il rilascio di glucagone a concentrazioni inferiori alla soglia per l’attivazione delle cellule β e la secrezione di insulina, il che indicherebbe maggiormente i meccanismi intrinseci della secrezione di glucagone nelle cellule α, almeno in condizioni ipoglicemiche. Nel diabete, la secrezione di glucagone è inadeguatamente elevata ad alto contenuto di glucosio, esacerbando l’iperglicemia e inadeguatamente bassa a basso glucosio, causando forse ipoglicemia fatale.

Sebbene i meccanismi causali completi non siano rivelati, esistono prove sperimentali che dimostrano che un aumento della conduttanza del canale K-ATP imita i difetti secretori del glucagone associati al T2DM. In soggetti sani, l’insulina segnala al corpo di assorbire il glucosio, riducendo così lo zucchero nel sangue e fornendo energia ai tessuti. Nei pazienti con diabete di tipo 2 questo meccanismo fallisce, perché i tessuti che assorbono il glucosio diventano resistenti all’insulina e perché nel sangue viene rilasciato troppo poco ormone. Ciò porta ad elevati livelli di glucosio nel sangue e complicazioni a lungo termine che spesso diventano invalidanti o addirittura pericolose per la vita. Spesso i diabetici di tipo 2 hanno anche livelli elevati di glucagone, un altro ormone che viene rilasciato dal pancreas. Il glucagone contrasta gli effetti dell’insulina dando istruzioni al fegato di rilasciare glucosio immagazzinato nel sangue. Dopo un pasto, il rilascio di glucagone viene normalmente bloccato per prevenire un’eccessiva produzione di glucosio da parte del fegato. Quando questo fallisce nei pazienti diabetici, troppo glucagone contribuisce a un circolo vizioso che aggrava i già alti livelli di zucchero nel sangue dei diabetici. Nonostante questa vitale funzione del glucagone, si sa relativamente poco su come è regolato il suo rilascio.

Utilizzando tecniche di microscopia avanzata, un team guidato da Omar Hmeadi nel gruppo di ricerca di Sebastian Barg presso l’Università di Uppsala ora aggiunge informazioni su come le cellule α che producono glucagone sono controllate dal glucosio. I pazienti con diabete di tipo 2 secernono non solo poca insulina ma anche troppo glucagone, il che contribuisce a uno scarso controllo della glicemia. Secondo gli scienziati svedesi ciò è dovuto al fatto che le cellule α che secernono glucagone sono diventate resistenti all’insulina. Come previsto, gli esperimenti hanno dimostrato che il glucagone viene secreto durante i periodi di basso livello di glucosio, mentre alti livelli di zucchero ne bloccano efficacemente il rilascio. Tuttavia, nelle cellule α dei diabetici di tipo 2 questa regolazione era disturbata e l’elevato glucosio non bloccava più il rilascio di glucagone. Per scoprire perché, Hmeadi e colleghi hanno isolato le cellule α e le hanno separate dal loro contesto tissutale nel pancreas. Sorprendentemente, le cellule ora si sono comportate in modo “diabetico” e hanno continuato a secernere glucagone anche quando il glucosio era elevato. Il motivo sembra che le cellule α siano normalmente bloccate dall’insulina e da altri ormoni che vengono rilasciati ad alta glicemia dalle cellule vicine.

Quando le cellule sono separate l’una dall’altra, questa comunicazione cellula-cellula viene persa e la secrezione di glucagone procede anche quando non dovrebbe. Ma perché le cellule α isolate si comportano come se fossero diabetiche? Si scopre che le cellule α nel diabete di tipo 2 diventano resistenti all’insulina, proprio come fegato, grasso e muscoli. Il risultato è che il rilascio di glucagone non è più inibito durante l’aumento dei pasti della glicemia e questo porta a livelli elevati dell’ormone nel diabete di tipo 2.  E non è tutto. Un team indipendente sloveno, guidato dal Dr. Vladimir Gruberlnik dell’Università di Maribor, ha individuato ulteriori anomalie a carico delle cellule alfa e nello specifico nei mitocondri, le centrali energetiche cellulari. Il team ha utilizzato un modello di topo obeso che è stato sottoposto a studi di microscopia elettronica avanzata. Le immagini al microscopio elettronico delle sezioni ultrasottili del tessuto pancreatico indicavano che i mitocondri nelle cellule α dei topi diabetici sono gonfi, con una matrice disciolta e con un numero considerevolmente ridotto di criste. Queste sono le lamelle interne su cui si realizzano le reazioni enzimatiche della conversione energetica dei substrati e della respirazione del mitocondrio stesso. I risultati, sebbene possano essere ovvi in realtà non lo sono. Accanto alle cellule beta produttrici di insulina, nel pancreas si sono anche le cellule alfa che producono glucagone. E fin qui nulla di strano.

Il problema è che la % di cellule alfa è molto bassa rispetto alle beta (solo il 15% del totale e sono disposte verso la periferia di ogni singola isola cellulare. Inoltre, siccome il fenomeno autoimmune o comunque distruttivo cellulare nel diabete è stato sempre ritenuto o studiato a carico cellule beta, l’interesse per le cellule alfa è stato praticamente “sorvolato”. Il Dr. Grubelnik, tuttavia, non pensa che le cellule alfa siano marginali nel diabete. Forse lo saranno nel tipo 1, in cui l’autoimmunità è diretta sulle cellule beta, ma nel diabete tipo 2 i compendi metabolici sono molto più intricati e dipendono anche da un errato dialogo insulina-glucagone. È stato recentemente dimostrato che per la normale secrezione di glucagone è necessaria un’efficiente produzione di energia nelle cellule α, in particolare attraverso l’ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri, e che l’inibizione di questa via metabolica riduce profondamente la produzione di glucagone. È interessante notare che questo non è mediato dal canale K-ATP (bersaglio di alcuni farmaci antidiabetici), ma invece dal funzionamento ridotto della pompa sodio-potassio. Questi dati suggeriscono che la secrezione di glucagone a bassi livelli di glucosio è guidata dal metabolismo degli acidi grassi e che la pompa sodio-potassio è un importante regolatore energetico della funzione delle cellule α.

Chissà, perciò, se il pezzo mancante del puzzle “diabete” era sempre sotto il naso degli esperti e non lo si considerava tale.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Grubelnik V et al., Marhl M. J Theor Biol. 2020 May; 493:110213. 

Petrenko V et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117(5):2484-95. 

Gruberlnik V et al. R Soc Open Sci. 2020 Jan 22; 7(1):191171.

Wilson DF et al. J Appl Physiol (1985). 2018; 125(2):419-428. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2443 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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