Sclerosi multipla: un team scopre dei globuli bianchi anomali, l’altro una proteina che non accompagna come dovrebbe

Le cellule T e B autoreattive, che identificano erroneamente la guaina mielinica come un corpo estraneo, viaggiano nel cervello e iniziano la sclerosi multipla (SM). I ricercatori non sanno ancora esattamente quali cellule immunitarie sono coinvolte nella rimozione della guaina mielinica. Un team di scienziati del Max Delbrück Center for Molecular Medicine presso la Helmholtz Association (MDC) guidato dal Dr. Alexander Mildner, ha perseguito una strategia diversa per scoprire quale ruolo svolgono le cellule immunitarie – in particolare quelle che fanno parte dell’immunità innata – lo sviluppo della SM e se rappresentano una struttura target promettente per la terapia dei pazienti con SM. In uno studio precedente con un modello murino di SM, il suo team è stato in grado di dimostrare che i sintomi della malattia nei topi sono diminuiti significativamente entro pochi giorni dopo che i loro monociti sono stati selettivamente distrutti dagli anticorpi. Questo risultato è stato una grande sorpresa per lui e per molti dei suoi colleghi. Apparentemente, non sono solo le cellule T e B a causare danni ai tessuti nella sclerosi multipla. I monociti che ha studiato sono un tipo speciale di globuli bianchi che presto circolano nel sangue prima di migrare nei tessuti. Una volta lì, si trasformano in cellule effettrici (fagociti) e distruggono i tessuti estranei nel sistema nervoso centrale – o che, durante la sclerosi multipla, si identificano erroneamente come tali. Questo processo porta a infiammazione e danni ai tessuti nel cervello.

Nel presente studio pubblicato su Nature Immunology, che ha condotto in collaborazione con un team israeliano guidato dal professor Ido Amit del Dipartimento di Immunologia dell’Istituto di scienze Weizmann, Mildner e il suo team si sono concentrati anche sui monociti. Lui e i suoi colleghi hanno identificato sei diversi sottotipi di monociti, quattro dei quali precedentemente sconosciuti. Come nel suo precedente studio, Mildner ha iniettato nei topi anticorpi contro una specifica proteina di superficie dei monociti. Come previsto, le cellule sono morte e i sintomi della SM nei topi sono diminuiti in un breve periodo di tempo. Ma ciò che ha sorpreso i ricercatori è che gli anticorpi non hanno distrutto tutti i sottogruppi di monociti nel cervello che hanno questa proteina di superficie. Solo un certo tipo di monocita, le cellule CXCL10+, è stato distrutto dal trattamento con anticorpi. Queste sono apparentemente le cellule che sono principalmente responsabili di causare danni ai tessuti della SM nel cervello. Con l’aiuto del sequenziamento di singole cellule, lui e il suo team hanno anche scoperto che questo tipo di cellula differisce dagli altri monociti per due motivi: in primo luogo, le cellule CXCL10+ hanno un numero particolarmente elevato di recettori per una proteina di segnale secreta dalle cellule T che induce il tessuto proprietà dannose nei monociti. In secondo luogo, queste cellule producono grandi quantità di IL1-beta, una citochina che apre la barriera emato-encefalica, consentendo alle cellule immunitarie di entrare più facilmente nel cervello e aggravare i sintomi.

Il Dr. Mildner ha spiegato le implicazioni della ricerca: “La nostra ricerca suggerisce che le cellule T, come iniziatori della malattia, viaggiano nel CNS per attirare lì i monociti che sono responsabili del danno tissutale primario. Gli altri sottogruppi di monociti che abbiamo identificato, sono forse anche coinvolti in processi di riparazione in cui il corpo cerca di ricostruire la mielina danneggiata. Alla luce dei risultati dello studio, riteniamo anche possibile che le cellule T e B non siano nemmeno direttamente coinvolte nel rimuovere la guaina di mielina, ma solo indirettamente in quanto inducono i monociti CXCL10 + ad attaccare lo strato protettivo degli assoni. In tal caso, in futuro la maggior parte delle forme di SM potrebbe essere trattata disattivando specificamente i monociti Cxcl10 + invece di colpire le cellule T o B del sistema immunitario. Ciò proteggerebbe la memoria immunitaria del corpo e prevenire molti effetti collaterali delle attuali terapie per la SM”. Perciò gli scienziati sono alla ricerca di quel “quid” radicale che permetta di capire perché le cellule immunitarie voltano la faccia contro il sistema. Un recente studio condotto da ricercatori della Johns Hopkins Medicine ha dimostrato che nei topi – e probabilmente anche nell’uomo – un accompagnatore biologico (chaperone molecolare) può svolgere un ruolo chiave nella protezione da tali attacchi, noti come risposte autoimmuni, che sono un segno distintivo di malattie come molteplici sclerosi, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico e diabete di tipo 1.

Nel loro sforzo di identificare questa “interruzione di chaperone”, i ricercatori hanno fatto affidamento sul fatto che affinché il sistema immunitario di un mammifero possa innescare una risposta, i peptidi antigenici devono essere esposti o “presentati” alle cellule immunitarie note come linfociti T o cellule T. Ciò si ottiene quando i frammenti di proteine ​​si attaccano a una molecola chiamata maggiore complesso di istocompatibilità II, o MHC II, che si trova sulla superficie di un globulo bianco noto come cellula presentante l’antigene o APC. Le cellule T immature sono biologicamente attratte da questi antigeni presentati, chiamati epitopi. Se la cellula T ha un recettore sulla sua superficie con una forma conforme all’antigene – simile a inserire una chiave in una serratura – si aggancia e innesca la maturazione della cellula T in quella che viene chiamata cellula T helper (nota anche come linfocita T CD4). Queste cellule quindi danno il via alla risposta immunitaria, contribuendo a combattere la guerra interna contro gli invasori stranieri attivando altri soldati dell’immunità – cellule B, macrofagi e cellule T “killer” – per secernere anticorpi, digerire e distruggere i microbi e rimuovere cellule infette, rispettivamente. Una volta attivato, il sistema immunitario ricorda l’antigene per una risposta più rapida ai futuri attacchi dello stesso agente infettivo. Due proteine chaperone nell’uomo – DO e DM – lavorano insieme per aiutare la presentazione degli antigeni in modo che il sistema immunitario determini correttamente che sono componenti estranei e non normali, sani del corpo.

Mentre ricerche precedenti hanno fornito una buona comprensione del ruolo di DM in questo processo, la funzione di DO è rimasta poco chiara fino ad ora.  Per definire meglio il coinvolgimento di DO nell’immunità e nell’autoimmunità, il Dr. Sadegh-Nasseri e i suoi colleghi si sono concentrati su H2-O, la proteina chaperone nei topi che è paragonabile a DO nell’uomo. In base ai loro studi precedenti, sapevano che DM e DO collaborano per garantire che l’epitopo antigenico più adatto sia selezionato per legarsi a MHC II, consentendo il riconoscimento più potente da parte delle cellule T helper. Tuttavia, la portata del contributo di DO a questa collaborazione – e cosa accadrebbe se non funzionasse come previsto – era indeterminata. Quindi, il team ha studiato la versione del topo di questo processo per ottenere indizi su cosa potrebbe accadere in gli esseri umani. Nel loro primo esperimento, i ricercatori hanno estratto cellule B da topi normali e topi “knockout” allevati senza il gene che produce la proteina chaperone H2-O. Da queste cellule, hanno isolato i peptidi dall’equivalente del topo di MHC II, noti come molecole 1-Ab, e hanno scoperto che i peptidi recuperati dai topi normali erano leganti più forti di quelli degli animali privi di H2-O. Questi risultati forniscono la prova che H2-O nei topi, e probabilmente DO negli umani, possono aiutare a selezionare i peptidi leganti più forti – quelli presi di mira dagli antigeni – per la presentazione, assicurando che la risposta immunitaria sia altamente specifica.

Inoltre, poiché la mancanza di H2-O significa uno scarso controllo nella selezione degli epitopi più adatti, ciò può influire negativamente sulle cellule T immature del” processo di apprendimento immunologico. Basandosi su questi risultati, i ricercatori hanno poi cercato di vedere se l’assenza di H2-O avrebbe interrotto la normale funzione delle cellule T helper e causando una reazione autoimmune. Per fare questo, hanno iniettato collagene, una proteina fibrosa normalmente responsabile della riparazione delle ferite, nei loro topi normali e knockout per sensibilizzare il sistema immunitario del topo. I ricercatori hanno scoperto che senza H2-O, il collagene veniva erroneamente presentato come antigene. Utilizzando un marcatore fluorescente per rilevare le cellule T helper e il collagene scomposto nelle articolazioni dei topi, i ricercatori hanno trovato quantità molto più elevate di entrambi nei knockouts rispetto ai topi normali. Questo era un segno di attività immunitaria contro la proteina del tessuto connettivo – e caratteristica dell’artrite indotta da collagene, o CIA, una malattia autoimmune indotta dal laboratorio nei topi usata per modellare l’artrite reumatoide nell’uomo. Questa è una scoperta significativa perché si ritiene che l’artrite reumatoide nell’uomo sia causata da un meccanismo simile in cui la membrana sinoviale delle articolazioni – che contiene tessuto collageno – viene erroneamente attaccata come estranea. Infine, i ricercatori hanno usato i topi per vedere se la mancanza di H2-O potesse anche essere legata all’encefalomielite autoimmune sperimentale, o EAE, un disturbo autoimmune indotto in laboratorio nei roditori che è simile alla sclerosi multipla negli esseri umani.

Sia i topi knockout normali che quelli H2-O sono stati inizialmente immunizzati con glicoproteina di oligodendrociti di mielina (MOG), un componente strutturale della guaina mielinica che circonda le cellule nervose, proteggendole e facilitando la trasmissione di impulsi elettrici tra cervello e corpo. I ricercatori volevano che la MOG fosse presentato dalle molecole 1-Ab per determinare come entrambi i tipi di sistema immunitario, con e senza il chaperone H2-O, avrebbero risposto. I ricercatori hanno usato nuovamente un marker fluorescente per rilevare una risposta autoimmune, ma questa volta contro la guaina mielinica. Ancora una volta, i topi knockout senza H2-O hanno mostrato più tracce di mielina rimossa dai nervi (demielinizzazione) rispetto ai topi normali. Un esame delle cellule immunitarie infiltranti il ​​cervello prelevate dai topi knockout ha rivelato un gran numero di cellule T helper con una forte affinità per lal MOG. Ciò suggerisce che i sistemi immunitari di questi animali vedono erroneamente la mielina come cellule nervose estranee e bersaglio dell’attacco. Collegando l’assenza di una proteina chiave chaperone, H2-O, con due diversi disordini autoimmuni sperimentali nei topi, il Dr. Sadegh-Nasseri ed i suoi colleghi affermano che ciò indica un impatto simile nell’uomo se lo chaperone DO non è presente, per mantenere sistema immunitario focalizzato su veri invasori.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Welsh RA et al. PLoS Biol. 2020 Feb 18; 18(2):e3000590.

Welsh R et al. Immunogenetics. 2019 Mar; 71(3):189-196. 

Sadegh-Nasseri S, Kim A. Mol Immunol 2019; 113:115-19.

Guilliams M, Mildner A et al. Immunity 2018; 49(4):595-613. 

Mildner A, Huang H et al. Glia 2017 Feb; 65(2):375-387.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2455 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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