“Nella rete del COVID”: le evidenze scientifiche delle cellule e dei mediatori della mortale polmonite

Cosa rende SARS-CoV-2, il virus che sta dietro COVID-19, una tale minaccia? Un nuovo studio, condotto da Jose Ordovas-Montanes, PhD presso il Boston Children’s Hospital e Alex K. Shalek, PhD presso il MIT, individua i probabili tipi di cellule infettati dal virus. Inaspettatamente, mostra anche che una delle principali difese dell’organismo contro le infezioni virali può effettivamente aiutare il virus a infettare quelle stesse cellule. Lo studio peer-review, pubblicato come prestampa, aiuterà a focalizzare gli sforzi per capire cosa fa la SARS-COV-2 nel corpo, perché alcune persone sono più sensibili e come cercare meglio i trattamenti. Quando arrivarono le notizie su un nuovo coronavirus in Cina, Ordovas-Montanes e Shalek avevano già studiato diversi tipi di cellule da tutto il sistema respiratorio umano e l’intestino. Avevano anche raccolto dati da primati e topi. A febbraio, hanno iniziato ad analizzare questi dati e hanno iniziato a esaminare le cellule dei tessuti come il rivestimento della cavità nasale, i polmoni e l’intestino, in base ai sintomi segnalati e dove è stato rilevato il virus. Ricerche recenti hanno scoperto che SARS-CoV2 – come il SARS-CoV che ha causato la pandemia di SARS del 2003, utilizza un recettore chiamato ACE2 per entrare nelle cellule umane, aiutato da un enzima chiamato TMPRSS2.

Ciò ha portato i dottori. Ordovas-Montanes e Shalek e colleghi fanno una semplice domanda: quali cellule del tessuto respiratorio e intestinale esprimono sia ACE2 che TMPRSS2? Per rispondere a questa domanda, il team si è rivolto al sequenziamento dell’RNA a singola cellula, che identifica quali di circa 20.000 geni sono “attivi” nelle singole cellule. Hanno scoperto che solo una piccola percentuale di cellule respiratorie e intestinali umane, spesso ben al di sotto del 10%, produce sia ACE2 che TMPRSS2. Queste cellule si dividono in tre tipi: cellule caliciformi nel naso che secernono muco; cellule polmonari note come pneumociti di tipo II che aiutano a mantenere gli alveoli; e un tipo di enterociti che rivestono l’intestino tenue e sono coinvolti nell’assorbimento dei nutrienti. Il campionamento da primati non umani ha mostrato un modello simile di cellule sensibili. Inoltre, molte linee cellulari respiratorie esistenti potrebbero non contenere l’intero mix di tipi di cellule e potrebbero mancare i tipi rilevanti. Il Dr. Shalek ha spiegato: “Una volta capito quali cellule sono infette, ti puoi chiedere: “Come funzionano queste cellule? C’è qualcosa all’interno di queste cellule che è fondamentale per il ciclo di vita del virus? Con modelli cellulari più raffinati, potremo rispondere meglio alla domanda”.

Ma è stata la seconda scoperta dello studio a incuriosire maggiormente gli scienziati. Hanno scoperto che il gene ACE2, che codifica per il recettore utilizzato da SARS-CoV-2 per entrare nelle cellule umane, è stimolato dall’interferone, una delle principali difese dell’organismo quando rileva un virus. L’interferone ha effettivamente attivato il gene ACE2 a livelli più alti, potenzialmente dando al virus nuovi portali per entrare. Il dott. Ordovas-Montanes ha spiegato: “L’ACE2 è anche fondamentale nella protezione delle persone durante vari tipi di lesioni polmonari. Quando si presenta l’ACE2, di solito è una risposta produttiva, ma dal momento che il virus utilizza ACE2 come target, ipotizziamo che potrebbe sfruttare questa normale risposta protettiva: gli interferoni, infatti, vengono testati come trattamento per COVID-19. Allora aiuterebbero o farebbero di più male che bene? Non è ancora chiaro. Potrebbe essere che in alcuni pazienti, a causa dei tempi o della dose, l’interferone possa contenere il diffondersi del virus, mentre in altri l’interferone promuove di più l’infezione. Vogliamo capire meglio dove si trova l’equilibrio, e come possiamo mantenere una risposta antivirale produttiva senza produrre più cellule bersaglio da infettare dal virus”.

I risultati potrebbero anche sollevare nuove linee di indagine sugli ACE-inibitori. Questi farmaci sono comunemente usati per trattare l’ipertensione, che è stata collegata alla più grave malattia COVID-19. Gli ACE-inibitori stanno influenzando il rischio delle persone? Il dott. Ordovas-Montanes è intervenuto: “ACE e ACE2 lavorano nello stesso percorso, ma in realtà hanno proprietà biochimiche diverse. È una biologia complessa, ma sarà importante comprendere l’impatto degli ACE-inibitori sulla risposta fisiologica delle persone al virus. È anche troppo presto per provare a mettere in relazione i risultati dello studio con la “tempesta di citochine”, una risposta infiammatoria in fuga che è stata riportata in pazienti COVID-19 molto malati. Le citochine sono una famiglia di sostanze chimiche che raccolgono le risposte immunitarie del corpo per combattere le infezioni e l’interferone fa parte della famiglia. Potrebbe essere che stiamo assistendo a una tempesta di citochine a causa di un fallimento dell’interferone nel limitare il virus all’inizio, quindi i polmoni iniziano a chiedere più aiuto. Questo è esattamente ciò che stiamo cercando di capire in questo momento. Gli studi proseguiranno presso il Boston Children’s con il supporto di Benjamin Raby, capo della Pneumologia, Bruce Horwitz in Medicina d’urgenza e Scott Snapper capo della Gastroenterologia”.

Intanto si diffondono sempre più informazioni sulla fisiopatologia delle infezioni da coronavirus e sulle modalità con cui l’infezione potrebbe condurre a morte. La “tempesta di citochine” sembra fondamentale ma non sembrerebbe la causa ultima: anzi potrebbe essere la prima. A causa della forte reazione infiammatoria del tessuto polmonare, la produzione di citochine immunitarie sembra logica. Si instaura così un quadro di flogosi che può cominciare anche prima dello stato di reale sintomatico. Molti pazienti hanno accusato stanchezza anomala nei giorni prima del ricovero e sintomi respiratori giorno dopo giorno sempre più ingravescenti. L’idea originale era che l’infiammazione causasse una compromissione del tessuto alveolare necessario allo scambio ossigeno-anidride carbonica che avviene negli atti respiratori. Ma dopo si è visto in realtà che c’era di molto peggio: sebbene non specifiche, le radiografie e le analisi tomografiche hanno fatto vedere che il tessuto polmonare presentava lesioni ai vasi sanguigni del tutto sovrapponibili a trombi a livello capillare. Molti colleghi in ambito nazionale ed internazionale si stanno chiedendo se la componente trombotica in realtà sia la causa che faccia collassare il polmone portando così a morte il paziente.

Invero un riscontro nelle morti per SARS e ancor di più MERS è stato quello di una coagulazione intravasale disseminata o CID. Questa condizione presuppone l’attivazione della coagulazione a cascata del sangue periferico, che si aggrega in grossi trombi e causi la morte per collasso cardiocircolatorio. Non è una condizione di comune riscontro: i clinici la conoscono come la responsabile dei decessi nei pazienti con gravissime forme di setticemia batterica e in certi quadri di distress respiratorio acuto o ARDS di origine chimica o virale. Come se non bastasse a disfare un bandolo della matassa così complicato ed ancora semi-ignoto, si aggiungono altri dati provenienti da un altro team di ricerca del Research Institute del McGill University Health Centre che ha introdotto un secondo colpevole cellulare: il granulocita neutrofilo. Questo tipo di cellula è quella che quotidianamente ha a che fare con l’eliminazione dei batteri che tentano l’ingresso nel nostro corpo. Per contrastare questi invasori, i neutrofili espellono parte del loro contenuto di DNA in una rete particolare arricchita con enzimi distruttivi. Questa si chiama NET e può intrappolare i batteri e digerirli. Tuttavia, l’eccessiva produzione delle NETs è collegata all’ARDS, a causa del danno che ne deriva ai polmoni.

L’uccisione viene eseguita da proteine antimicrobiche come la catelicidina, l’elastasi neutrofila, la catepsina G e gli istoni, che si legano strettamente al DNA. Questi sono presenti ad alte concentrazioni nella NET, per attaccarsi al microbo impigliato, disarmarlo e distruggerlo. Le NET possono anche servire allo scopo di murare i batteri per prevenirne la diffusione. Infine, il sequestro di queste proteasi tossiche nella NET impedisce loro di danneggiare i tessuti sani vicini. L’ipotesi è guidata dalle molte caratteristiche simili condivise da ARDS, una condizione nota per comportare la presenza di NETs, e dal grave COVID-19. Dice la ricercatrice Betsy Barnes: “La presenza di NETs si può riscontrare inoltre in pazienti con cancro o setticemia, condizioni che sono anche associate alla presenza di questi microtrombi o piccoli coaguli di sangue. Non è infrequente che il decesso di un paziente tumorale avvenga per trombosi, con meccanismi come quelli della CID o delle infezioni croniche. Quindi, man mano che saranno disponibili campioni di tessuto dai pazienti, sarà importante determinare se la presenza delle NET si associa alla gravità della malattia e alle caratteristiche cliniche particolari di COVID-19”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica; e Dr. Roberto Garaffo, MD, specialista in Neuroradiologia.

Pubblicazioni scientifiche

Barnes BJ et al. J Exp Med. 2020 June 1; 217(6):e20200652. 

Zhai Z, Li C, Chen Y et al. Thromb Haemost. 2020 Apr 21. 

Spiezia L, Boscolo A et al. Thromb Haemost. 2020 Apr 21.

Dolhnikoff M et al. J Thromb Haemost. 2020 Apr 15. 

Giannis D et al. J Clin Virol. 2020 Apr 9; 127:104362. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2447 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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