La malattia renale cronica (IRC) colpisce 37 milioni di persone solo negli Stati Uniti, oltre 800 milioni di persone in tutto il mondo e causa sostanziali morbilità e mortalità globali. Una percentuale significativa di pazienti con malattia renale cronica alla fine svilupperà insufficienza renale e avrà bisogno di dialisi o trapianto renale per prolungare la loro vita. La barriera di filtrazione glomerulare renale, composta dalle cellule endoteliali capillari fenestrate, dalla membrana basale glomerulare e dai podociti, limita la permeabilità delle cellule del sangue e delle proteine plasmatiche. I podociti interconnessi aderiscono anche alla membrana basale glomerulare (GBM), una fitta struttura di rete di molecole di matrice extracellulare secreta tra cui collagene di tipo IV e laminina, attraverso recettori di adesione cellula-matrice come integrine e distroglicani. La sofisticata funzione della filtrazione glomerulare si basa sulla normale adesione dei podociti sia sul diaframma a fessura sia sull’interfaccia con la GBM. I podociti renali sono speciali cellule simili a polpi che mantengono il sistema di filtraggio glomerulare e la normale funzione renale.
I ricercatori della Boston University School of Medicine (BUSM) hanno pubblicato un nuovo studio che suggerisce che un percorso di segnalazione chiamato SLT / ROBO2 è un obiettivo terapeutico per le malattie renali, in particolare le lesioni ai podociti renali e le malattie glomerulari. La repulsiva proteina guida SLIT2 e il suo recettore ROBO2 sono necessari per lo sviluppo renale e la struttura dei podociti, ma il meccanismo di segnalazione SLIT2 / ROBO2 che regola la funzione dei podociti è poco noto. Le proteine della famiglia Roundabout (ROBO), ROBO1–4, sono recettori trans-membrane per le proteine SLIT1–3. Le SLIT secrete sono state originariamente identificate come spunti di guida repulsivi per il trovare gli assoni e la migrazione dei neuroni durante lo sviluppo del sistema nervoso. La segnalazione SLIT2 / ROBO2 svolge anche un ruolo cruciale durante i primi sviluppi del rene e degli ureteri. Questa è la prima volta che il percorso ROBO2 è stato collegato a malattie glomerulari come la nefropatia membranosa (che colpisce i glomeruli filtranti) e la glomerulosclerosi focale segmentale (che causa cicatrici nel rene).
Gli scienziati hanno analizzato due modelli sperimentali di lesione podocitaria indotta e hanno scoperto che quei modelli senza il gene ROBO2 erano protetti dalla lesione renale, mentre quelli con il gene ROBO2 hanno sviluppato gravi danni renali dopo la lesione renale. Utilizzando l’analisi delle colture cellulari, hanno anche scoperto che livelli più elevati di proteine ROBO2 hanno comportato una riduzione dell’adesione dei podociti. Quando i topi sono stati geneticamente modificati per non esprimere la proteina ROBO2, hanno sviluppato una forma molto lieve di malattia renale. Il team ha anche avuto la possibilità di analizzare alcuni segnali cellulari al di sotto del recettore ROBO2. Hanno dimostrato che una volta attivato, ROBO2 può attivare una proteina chiamata SR-GAP, che innesca il rimodellamento della proteina actina all’interno delle cellule. L’actina è il mattone base dello scheletro cellulare; poiché ROBO2 ha ridistribuito l’impalcatura di actina all’interno delle cellule, ciò si è tradotto nel cambiamento di spostamento cellulare e infine nel distacco di podociti dalla membrana basale.
Studi precedenti del team del Dr. Lu avevano scoperto che dopo l’attivazione della proteina SR-GAP, ROBO2 usava la proteina adattatore Nck per interagire con altre due proteine, MYH9 e NMIIA. Questo passaggio sembrava essere collegato alla minore capacità dei podociti di aderire al collagene della membrana basale. Anche se per sommi capi, lo studio svelò come è composta la segnalazione SLIT/ROBO2. E il team non è rimasto a guardare: ha elaborato alcune molecole che possono bloccare questa via e preconizzarle per il trattamento delle malattie renali dove sono coinvolti i podociti. In collaborazione con l’azienda farmaceutica Pfizer, la ricerca ha portato a un composto mirato al percorso di ROBO2, che è attualmente sotto test in studi clinici di fase 2 per l’IRC. Il Dr. Weining Lu, professore associato di Medicina e Patologia ha dichiarato: “Poiché l’espressione di ROBO2 del podocita è ben conservata tra le diverse specie di mammiferi, la nostra ricerca suggerisce che ROBO2 è un nuovo bersaglio farmacologico per malattie come la nefropatia membranosa e glomerulosclerosi focale, che è una delle cause più comuni di insufficienza renale che non hanno attualmente cure o farmaci disponibili”.
Infatti, il distacco e la perdita di podociti portano alla proteinuria e alla glomerulosclerosi, il segno morfologico di molte malattie renali croniche. La lesione dei podociti di solito inizia con l’annullamento del processo del piede ed è seguita dal distacco dalla GBM. La protezione precoce dal distacco e dalla perdita di podociti è importante e renoprotettiva, perché la lesione e la perdita di podociti locali possono innescare un danno secondario di podociti intatti vicini, portando a un circolo vizioso di perdita accelerata di podociti, proteinuria e sclerosi renale. Lo studio potrebbe in definitiva portare a un nuovo trattamento per i pazienti in modo che possano vivere con una normale aspettativa di vita sul proprio rene e ritardare o meglio evitare la dialisi o il trapianto.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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