L’orticaria indotta da freddo è il secondo tipo più comune di orticaria inducibile cronica ed è stata segnalata già nel 1866. Una piccola percentuale di pazienti eredita il disturbo dai loro genitori. In queste persone, la risposta del sistema immunitario alle basse temperature è dovuta a un difetto genetico che, oltre a un’eruzione cutanea, causerà segni di infiammazione sistemica, inclusi febbre e dolori articolari. Si traduce in pomfi pruriginosi con o senza angioedema secondario al rilascio di leucotrieni, istamina e mediatori dei mastociti pro-infiammatori dopo l’esposizione della pelle all’aria fredda, a liquidi o oggetti freddi. I sintomi sono in genere locali e si verificano pochi minuti dopo l’esposizione, tuttavia gravi reazioni sistemiche e anafilassi sono un rischio soprattutto se una grande superficie è esposta al freddo, come quando si nuota in acque fredde. Sebbene i sintomi clinici di solito colpiscano l’area esposta, alcuni individui possono presentare wheals generalizzati e sintomi sistemici, inclusa l’anafilassi nei casi più gravi. L’incidenza annuale segnalata di CUR tra i pazienti che visitano cliniche dermatologiche in Europa centrale è dello 0,05% e la sua prevalenza tra i pazienti con orticaria cronica nei paesi all’interno delle zone temperate varia dal 2,3% al 7,5%; in genere, la malattia si trova nelle giovani femmine adulte.

La patogenesi dell’orticaria fredda non è ancora completamente compresa, ma si pensa sia correlata alla degranulazione dei mastociti e al rilascio di istamine, nonché a vari mediatori infiammatori. Mentre la maggior parte dei casi di CUR sono idiopatici, alcuni sono associati a malattie di base. L’orticaria indotta dal freddo è divisa in forme primarie e secondarie e ci sono state molte associazioni riportate in letteratura. Le forme primarie sono definite quando un’eziologia secondaria o scatenante non può essere determinata. È stato riportato che l’orticaria secondaria indotta dal freddo è associata a infezioni batteriche e virali, farmaci, punture di imenotteri, neoplasie ematologiche e immunoterapia, in gran parte basate su vari casi clinici. Una diagnosi di CUR dovrebbe essere verificata mediante test di provocazione, che è l’applicazione di uno stimolo freddo (cubetti di ghiaccio, impacchi freddi, bagni di acqua fredda o TempTest sull’avambraccio volar di un caso sospetto per 5 minuti. Dieci minuti dopo aver completato il test, la presenza di un wheal nel sito del test indica un risultato positivo. A causa della patogenesi poco chiara della CUR, il trattamento si basa su trattamenti sintomatici. Studi precedenti hanno dimostrato i benefici dell’uso di antistaminici H1 sedativi (ad es. ciproeptadina, ketotofen e idrossizina).

Le attuali linee guida raccomandano anche l’uso di antistaminici H1 e l’evitamento di stimoli freddi. È stato riportato che l’up-dosaggio di antistaminici non sedativi (loratadina) è efficace nei pazienti recalcitranti alla dose standard di antistaminici più vecchi. Dal 2017 è disponibile omalizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro le immunoglobuline cellulari (IgE). La desensibilizzazione a freddo, che è l’esposizione ripetuta a condizioni progressivamente più fredde per un lungo periodo di tempo, riduce anche i sintomi dei pazienti. Per quanto riguarda il decorso della malattia, ricerche precedenti hanno dimostrato un tasso di remissione del 18-29% e la durata media della malattia in caso di remissione mediamente di 3 anni e mezzo. I ricercatori di Charité – Universitätsmedizin Berlin hanno scoperto una nuova forma di questo disturbo infiammatorio della pelle. Oltre a spiegare perché i trattamenti convenzionali sono inefficaci in alcune persone con il disturbo, i loro risultati indicano anche potenziali alternative. Guidati dal dottor Karoline Krause del Dipartimento di Dermatologia, Venereologia e Allergologia, gli scienziati hanno ora scoperto una nuova forma di orticaria fredda causata da una mutazione precedentemente sconosciuta nel gene Fattore sanguigno 12 (F XII).

Il nome proposto per questo nuovo disturbo ereditario è “Sindrome autoinfiammatoria fredda associata al fattore XII”, o FACAS. Il rapporto riguarda diversi membri della stessa famiglia visti nel nostro dipartimento. Almeno una persona in ogni generazione di questa famiglia ha riportato sintomi identici, con problemi di salute al parto. Tutti questi individui hanno sviluppato un’eruzione cutanea in fiamme dopo 30 minuti di esposizione a temperature inferiori a 15° C. L’eruzione cutanea è stata esacerbata dal tempo ventoso e dalle condizioni umide e si è risolta solo alcune ore dopo che l’individuo è tornato in una stanza più calda. I pazienti hanno anche riportato altri sintomi come brividi, affaticamento, mal di testa e dolori articolari. Contrariamente alle persone che sviluppano spontaneamente l’orticaria fredda, questi pazienti non hanno risposto a un test di provocazione al freddo noto come “test del cubetto di ghiaccio”. I loro sintomi non hanno inoltre risposto agli antistaminici, che normalmente sono un trattamento efficace per l’orticaria fredda. Secondo il Dr. Krause, i sintomi della famiglia erano chiaramente indicativi di una forma ereditaria di orticaria fredda. Pertanto, il team ha studiato le informazioni genetiche dell’individuo interessato, alla ricerca di mutazioni che sono note per causare la forma ereditaria del disturbo; ma inutilmente. Ciò che hanno scoperto invece era un difetto precedentemente sconosciuto nel gene del fattore XII.

I ricercatori sono stati quindi in grado di dimostrare che questo difetto porta all’attivazione della via del sistema di contatto e che gli alveari vengono prodotti a seguito del successivo rilascio di mediatori infiammatori. È interessante notare che i difetti nel gene del fattore 12 erano precedentemente noti per causare una condizione molto diversa che chiamiamo angioedema ereditario. L’angioedema ereditario è caratterizzato da attacchi improvvisi di gonfiore grave e doloroso nei tessuti più profondi. Mentre i sintomi riportati dai pazienti FACAS sono quelli dell’orticaria fredda ereditaria, i meccanismi sottostanti che causano questi sintomi sono completamente diversi. Questi pazienti pertanto si qualificano per il trattamento con farmaci normalmente utilizzati nell’angioedema ereditario. È interessante notare che uno dei pazienti FACAS ha mostrato una risposta immediata quando somministrato icatibant, un farmaco normalmente usato per trattare gli attacchi acuti di angioedema ereditario. Al momento della somministrazione, i sintomi indotti dal freddo del paziente si sono risolti rapidamente e quasi completamente. I risultati dello studio potrebbero aiutare i ricercatori a scoprire le cause di casi attualmente inspiegabili: le persone con orticaria fredda ereditaria di origine sconosciuta, in cui i farmaci convenzionali come gli antistaminici sono inefficaci, possono sottoporsi a test genetici per la FACAS.

I risultati dello studio potrebbero aiutare i ricercatori a scoprire le cause di casi attualmente inspiegabili: le persone con orticaria fredda ereditaria di origine sconosciuta, in cui i farmaci convenzionali come gli antistaminici sono inefficaci, possono sottoporsi a test genetici per FACAS. Gli scienziati hanno anche in programma di condurre un piccolo studio clinico per verificare se lanadelumab può fornire sollievo a lungo termine nel nostro gruppo di pazienti adulti con FACAS. Lanadelumab è un tipo di anticorpo che viene principalmente utilizzato come trattamento preventivo a lungo termine nell’angioedema ereditario. Nell’ottica che la FACAS possa appartenere al gruppo dei disturbi collegati all’angioedema, e nelle sindromi auto-infiammatorie ereditarie dipendenti dall’inflammosoma, il trattamento avrebbe un suo razionale.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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