Quali sono le cause della menopausa prematura o precoce? Focus su ciclo, gravidanza e sigaretta

La maggior parte delle donne sperimenta la menopausa naturale alla loro età tra la fine degli anni ’40 e l’inizio degli anni ’50 a livello globale. Sebbene i dati basati sulla popolazione siano limitati, è noto che la menopausa prematura si verifica in circa il 4% e la menopausa precoce si verifica nel 5-9% delle donne. La menopausa precedente è un evento irreversibile e ha conseguenze per tutta la vita, tra cui un aumentato rischio di compromissione neurologica, glaucoma, malattie cardiovascolari, osteoporosi, disturbi mentali e mortalità generale. La terapia ormonale allevia alcuni degli effetti collaterali e ff ecti. Pertanto, se possibile, la previsione e la prevenzione attraverso la modifica dei fattori di rischio sarebbero cruciali per migliorare la salute delle donne. A livello globale, l’età in menopausa naturale sta aumentando tra le popolazioni. Considerando che i fattori di rischio riportati per la menopausa precedente, come il fumo nelle donne, la nulliparità, l’obesità e il menarca precoce, sono in aumento, questo cambiamento potrebbe aver esercitato una pressione verso un aumento della menopausa precoce o precoce, piuttosto che diminuire, che apparentemente è in conflitto ha osservato le tendenze dei ritardi in menopausa. Inoltre, studi ambientali hanno suggerito che le esposizioni agli interferenti endocrini di origine industriale sono in costante aumento, il che potrebbe esaurire la riserva ovarica e bloccare la menopausa naturale.

Tuttavia, non è chiaro se la tendenza generale nel ritardo della menopausa sia parallela alla riduzione della menopausa precedente. L’eziologia della menopausa precedente rimane davvero sfuggente. Sebbene diversi geni identificati svolgano ruoli in particolare nello sviluppo della menopausa precoce, non possono spiegare la maggior parte dei casi. Fattori ambientali e comportamentali, quali obesità, etnia (origini afroamericane o ispaniche), insorgenza precoce del fumo, parità più elevata e stato socioeconomico inferiore, sono anche associati alla menopausa precoce. Studi epidemiologici hanno indicato che la restrizione calorica o la malnutrizione durante l’infanzia sono legate all’età precedente in menopausa naturale. L’aumento di peso nella prima infanzia, tuttavia, era associato alla successiva menopausa. Il menarca precoce è associato con la menopausa precedente in diversi studi, che non è stato replicato in madri. Allo stesso modo, la nulliparità era associata a un rischio maggiore di menopausa precoce nella coorte europea, ma non in uno studio sulle donne giapponesi. Fattori socioeconomici che sono stati trovati associati alla menopausa precoce nelle donne europee, ma non significativi nella popolazione dell’India settentrionale. Questa eterogeneità nell’effetto di fattori biologici e sociali sull’età in menopausa tra etnie, contesto culturale o fonte di dati può contribuire all’incidenza generale della menopausa precoce o precoce.

Per rispondere alla domanda di quali fattori naturali o voluttuari possano incidere nella comparsa di menopausa prematura e precoce, un team di epidemiologi coreani ha utilizzato l’enorme mole di dati provenienti da due grossi studi nazionali: lo studio americano National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) condotto dal 1999 al 2014; e il Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES) condotto dal 2007 al 2012. Tra le 12.669 donne di età pari o superiore a 45 anni al momento dell’indagine nei dati NHANES, 9.209 (72,7%) donne statunitensi soddisfacevano i criteri di inclusione e sono state incluse nello studio. Nei KNHANES, tra 11.463 donne di età pari o superiore a 45 anni al momento del sondaggio, sono state incluse nell’analisi 9.828 (85,7%) donne. Nei dati aggregati, la prevalenza della menopausa precoce è stata dell’1,7% negli Stati Uniti, del 2,8% nelle donne coreane. La menopausa precoce si è verificata rispettivamente nel 3,4% e nel 7,2% negli Stati Uniti e in Corea. La menopausa precoce e precoce nelle donne coreane ha raggiunto il picco tra quelle nate negli anni 1920 e costantemente diminuita nelle generazioni più giovani (p<0,001 per la menopausa precoce e precoce). Nelle donne statunitensi, non vi è stato alcun cambiamento secolare in tutti e tre i gruppi etnici sia per la menopausa prematura che per quella precoce.

L’età media della menopausa naturale era di 48,3 anni. Le donne bianche non ispaniche statunitensi hanno avuto la più bassa prevalenza di menopausa prematura (1,7%) e precoce (3,2%), e le coreane avevano il più alto (2,8%) di prematuro e 7,2% di menopausa precoce). Una percentuale più elevata di donne statunitensi (35,8%) ha iniziato a fumare prima dei 40 anni rispetto alle coreane (5,6%). L’età media ponderata al menarca era più alta nelle donne coreane (15,2 anni) rispetto a quella delle donne statunitensi (12,8 anni). Il numero medio di consegne variava da 2,6 a 3,8. C’era una correlazione debole e moderata tra ogni coppia di covariate, tra cui l’età menarcale, il numero di parti, il livello di istruzione e il reddito familiare. Tra le donne di colore non ispaniche, quelle nate negli anni ’50 mostravano un minor rischio di menopausa precoce. Le donne coreane nate negli anni ’40 e in seguito mostrarono un rischio costantemente più basso per la prima menopausa. La tendenza al ribasso della prevalenza precoce della menopausa nelle giovani generazioni può riflettere un migliore stato nutrizionale e un migliore ambiente. Nel complesso lo studio ha svelato che sono state le donne coreane ad avere una prevalenza maggiore sia di menopausa prematura che menopausa precoce.

Un altro grosso studio internazionale pubblicato nel 2017 (InterLACE), composto da 51.450 donne in postmenopausa provenienti da nove studi osservazionali nel Regno Unito, Scandinavia, Australia e Giappone, ha valutato se la parità e i tempi del menarca potessero essere associati alla menopausa precoce e precoce naturale. La maggior parte delle donne nacque prima del 1960, con i due terzi nati tra il 1930 e il 1949. L’età media al menarca era di 13,2 anni (media 13 anni, intervallo 8-20 anni), con il 14,1% delle donne con menarca precoce (età 11 o meno). Tre quarti delle donne avevano due o più figli, mentre l’11% aveva un figlio e il 12% nessuno. Complessivamente, il 2% delle donne ha avuto menopausa prematura, mentre un ulteriore 7,6% ha avuto la menopausa precoce. Sebbene le donne con menopausa precoce avessero un’età media di 36,5 anni, il 68% aveva più di un bambino. Rispetto a quelle con menarca all’età di 13 anni, le donne con menarca precoce avevano quasi il doppio del rischio correlativo di menopausa prematura ed il 31% di rischio in più di menopausa precoce. Parimenti, rispetto alle donne con due o più bambini, le donne senza figli presentavano un rischio doppio rispetto alla menopausa precoce, un rischio del 32% più alto di menopausa precoce e del 13% di rischio di menopausa all’età di 45-49 anni.  Ma ancora, più interessante, ricercatori hanno elevato una significativa interazione tra l’età al menarca e il numero di figli associata all’età della prima menopausa.

La combinazione di avere sia il menarca precoce che nessun bambino, è stata associata a un rischio relativo cinque volte maggiore di menopausa prematura e due volte il rischio di menopausa precoce. È stato osservato che fattori di stile di vita come il fumo sono correlati ai tempi della menopausa. Il fumo di sigaretta può influire sull’invecchiamento ovarico e sulla riserva follicolare influenzando le gonadotropine e gli steroidi sessuali e può anche avere effetti tossici sulle cellule germinali ovariche. Rispetto ai non fumatori, è stato osservato che i fumatori hanno livelli più bassi di ormone anti-Mülleriano, una glicoproteina prodotta da piccoli follicoli antrali e pre-antrali. Gli studi epidemiologici sul fumo e sulla menopausa precoce generalmente suggeriscono un aumento del rischio, sebbene non uniformemente.  Una metanalisi del 2012 che includeva 11 studi per un totale di circa 50.000 donne, ha suggerito un aumento del 43% del rischio di menopausa prima dei 50 anni di età quando si confrontavano i fumatori attuali con i non fumatori. Una revisione sistematica del fumo e dell’età in menopausa che includeva 93 studi ha riportato un’età precedente alla menopausa tra i fumatori attuali rispetto ai non fumatori, sebbene non sia stata presentata una stima e non siano state fornite informazioni sul rischio di menopausa precoce. Un grosso studio per dare alcune risposte al problema è stato pubblicato nel 2018, dopo aver analizzato i dati dello studio NHS II.

Il NHSII è uno studio prospettico di 116.429 donne infermiere registrate negli Stati Uniti che avevano 25-42 anni nel 1989 quando hanno risposto a un questionario di base inviato per posta. Tra queste, 2.754 hanno sperimentato la menopausa naturale precoce durante il follow-up. L’analisi dei dati ha mostrato un rischio quasi 2 volte maggiore associato all’attuale stato di fumo, rispetto alle donne che hanno riferito di non aver mai fumato. C’era una dose-risposta che aumenta il rischio correlato all’attuale quantità e durata del fumo, con i maggiori rischi osservati tra le attuali forti fumatrici. Un minore aumento del rischio è stato osservato tra le ex fumatrici. Tra le donne che hanno riferito di aver fumato poco in passato, non è stato osservato un aumento del rischio, mentre c’era un aumento del rischio di menopausa naturale che si è verificato prima dei 40 anni tra le fumatrici attuali. In un altro studio di coorti che ha incluso dati dallo studio INTERLace, è stato indagato se le quantità e la durata di stato di fumatore influisse sulla comparsa di menopausa precoce o prematura. Sia nelle fumatrici correnti che nelle ex-, sono state osservate relazioni dose-risposta, vale a dire maggiore intensità, maggiore durata, dose cumulativa più elevata, età più precoce all’inizio del fumo e tempi più brevi da quando hanno smesso di fumare, erano significativamente associati a un rischio maggiore di menopausa prematura e precoce, così come la menopausa precedente a 45-49 anni.

Sono pubblicati in letteratura molti altri studi riferentisi a nazioni, strati sociali, inclusione di parametri variabili ed altro ancora. Ma dal sommario qui riportato è deducibile che l’età di comparsa delle prime mestruazioni, la quantità di gravidanze avute e durata/quantità di sigarette fumate sono tutti fattori influenti sulla comparsa di menopausa precoce o prematura. Mentre la comparsa del menarca non è un evento controllabile, la gravidanza lo è in parte per condivisione di scelte o necessità; ma il tabagismo resta volontario e, come nel caso della sua correlazione con altre patologie, può essere in questo contesto l’unico fattore di rischio che la donna può togliere dall’equazione.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it