Soluzioni naturali per la sclerosi multipla: la piperina del pepe nero come prossimo inibitore candidato

La sclerosi multipla è una malattia cronica, prevalentemente immuno-mediata del sistema nervoso centrale, e una delle cause più comuni di disabilità neurologica nei giovani adulti a livello globale. La sclerosi multipla sta aumentando in incidenza e prevalenza in tutto il modno, anche nelle regioni del mondo tradizionalmente a bassa prevalenza. Recenti revisioni sono state proposte agli attuali criteri diagnostici per la sclerosi multipla, che faciliterà la diagnosi e il trattamento precoci nei pazienti appropriati. Classificare la sclerosi multipla in fenotipi distinti della malattia può essere una sfida; recenti perfezionamenti sono stati proposti per chiarire le definizioni esistenti. La prognosi della sclerosi multipla varia sostanzialmente tra i singoli pazienti e una combinazione di marcatori clinici, di imaging e di laboratorio può essere utile per prevedere il decorso clinico e ottimizzare il trattamento nei singoli pazienti. Nonostante la sclerosi multipla non abbia cura definitiva, l’armamentario farmacologico è sicuramente più aggiornato e non ristretto ai vecchi immunosoppressori (come azatioprina, metotrexate, ciclosporina) ed ai corticosteroidi pieni di gravosi effetti collaterali. Nuovi farmaci includono modulatori cellulari come il dimetil-fumarato, il fingolimod, l’ozanimod e biologici come ocrelizumab e natalizumab.

La diidro-orotato deidrogenasi (DHODH) è un enzima coinvolto nella sintesi del DNA perché è l’ultimo enzima necessario per la sintesi delle pirimidine (timidina e citosina). È fondamentale per l’attività dei linfociti T e rappresenta un potenziale bersaglio terapeutico per la SM. Intanto, già due farmaci usati per trattare la SM sono in effetti inibitori della DHODH: brequinar e leflunomide. In più, il micofenolato mofetil, un immunosoppressore che ha trovato impiego anche nel trattamento della SM, è un inibitore della IMP deidrogenasi, un enzima che serve sempre alla sintesi del DNA ma per le sue purine (adenina e guanina). Ora un team ha identificato la piperina, un alcaloide bioattivo del pepe nero, come un potente inibitore della DHODH con valore di affinità (IC50) di 0,88 μM. L’interazione tra piperina e DHODH era diretta. La struttura cristallina di DHODH e piperina alla risoluzione di 1,98 Å rivela inoltre che il residuo Tyr356 dell’enzima è cruciale per il legame con la piperina. D’altra parte, studi di interazione tra l’enzima e l’altro farmaco, brequinar, avevano dimostrato che il residuo Arg136 era cruciale per formare un ponte salino. La piperina ha inibito l’iper-attivazione dei linfociti T proprio per inibizione della DHODH, nel test sulle cellule T attivate con ConA e nel test di reazione dei linfociti misti.

Infine, la piperina mostra un forte effetto preventivo e terapeutico nell’encefalomielite allergica sperimentale (EAE) indotta da MOG, un modello utile per studiare potenziali trattamenti per la SM, limitando l’infiltrazione di cellule infiammatorie nel sistema nervoso centrale e prevenendo la distruzione della mielina e l’interruzione della barriera emato-encefalica (BBB). E’ interessante notare che la piperina è una molecola che viene associata alla curcumina per aumentarne la solubilità e la biodisponibilità. Anche la curcuma è stata preconizzata per il trattamento della sclerosi multipla: il suo potere antinfiammatorio, antitumorale e di regolatore dell’espressione genica è stato confermato da tempo. L’applicazione della curcumina e dei suoi metaboliti è limitata a causa del suo debole assorbimento, del rapido metabolismo, della rapida eliminazione sistemica, della permeabilità limitata della barriera emato-encefalica (BBB) e, il fattore più difficile, della bassa solubilità in acqua. Per questo sono stati escogitati degli espedienti per sorpassare queste problematiche: nano-formulazioni, liposomi, modificazioni con gruppi chimici idrosolubili ed accostamento a sostanze che ne favoriscono l’assorbimento.

Come detto prima, uno di questi è l’accostamento alla piperina. Quindi la preparazione curcumina-piperina potrebbe potenzialmente diventare un efficace ritrovato per la terapia della sclerosi multipla. Nel loro insieme, questi risultati evidenziano che l’enzima DHODH è un bersaglio terapeutico per le malattie autoimmuni del sistema nervoso e dimostrano un nuovo ruolo della piperina nel trattamento della SM.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Liu Z et al. Biochem Pharmacol 2020 Apr 27:114000.

Derfuss T et al. Lancet Neurol. 2020 Apr; 19(4):336-47. 

Ghanaatian N et al. J Cell Physiol. 2019; 234(8):12237.

Qureshi M et al. Neurol Sci. 2018 Feb; 39(2):207-214.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2445 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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