Metabolismo, autoimmunità e cancro: le prove dicono che è lo stress ossidativo il colpevole iniziale

Gli scienziati del Dipartimento di Malattie infettive ed Immunologia del Luxembourg Institute of Health (LIH) hanno rivelato un nuovo meccanismo attraverso il quale il sistema immunitario può controllare l’autoimmunità e il cancro. Nel focus speciale dei ricercatori c’erano le cellule T regolatorie – un tipo specifico di globuli bianchi che in generale agiscono come un freno al sistema immunitario. Il team di ricerca guidato dal Prof Dirk Brenner, FNR ATTRACT e Head of Experimental & Molecular Immunology, ha rivelato un meccanismo che controlla la funzione delle cellule T regolatorie e determina l’equilibrio tra autoimmunità e attività anticancro. In un modello preclinico, gli scienziati hanno inoltre dimostrato che il chiarimento del meccanismo metabolico di una malattia può portare alla riduzione della malattia mediante una dieta razionalmente progettata che affronta in modo specifico queste alterazioni metaboliche. Ciò stabilisce una nuova direzione per il futuro trattamento delle malattie metaboliche. Questi risultati, che sono stati pubblicati sulla principale rivista internazionale Cell Metabolism, hanno importanti implicazioni per lo sviluppo di opzioni di trattamento personalizzate per i disturbi autoimmuni e il cancro.

Dirk Brenner, professore, capo del dipartimento di Immunologia sperimentale e molecolare del Luxembourg Institute of Health, ha spiegato: “Il nostro sistema immunitario è necessario per una sana funzione corporea e ci protegge da ogni tipo di infezione. Particolarmente importanti a questo proposito sono le cellule T, e in particolare le cellule T regolatorie. Sebbene rappresentino solo una piccola parte di tutte le cellule T, sono cruciali per tenere sotto controllo il nostro sistema immunitario. Se le cellule T regolatorie non sono funzionali, il sistema immunitario sfugge al controllo e si gira contro il proprio corpo. Ciò può portare a malattie autoimmuni dannose come la sclerosi multipla, il diabete di tipo I o l’artrite. Tuttavia, un sistema immunitario altamente reattivo può uccidere le cellule tumorali in modo molto efficiente. Ciò ha portato allo sviluppo di “inibitori del checkpoint”, farmaci specifici che scatenano un attacco del sistema immunitario alle cellule tumorali e che hanno vinto il premio Nobel per la Medicina nel 2018″. Gli scienziati hanno preso questo punto di vista e hanno rivelato un nuovo meccanismo attraverso il quale questo equilibrio tra la reazione immunitaria estrema o attenuata può essere controllata modificando il metabolismo delle cellule T regolatorie.

Inizialmente, i ricercatori si sono concentrati su come le cellule T regolatorie affrontano lo stress. Lo stress cellulare può provenire dalle cellule stesse, ad esempio quando si attivano e si dividono, ma anche dal loro ambiente, in particolare dalle cellule tumorali vicine. I radicali liberi chiamati specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono i mediatori molecolari dello stress cellulare. I radicali liberi dell’ossigeno sono “neutralizzati” dagli antiossidanti e il principale antiossidante nelle cellule T è una molecola nota come glutatione (GSH). I ricercatori sono rimasti sorpresi quando si sono resi conto che le cellule T regolatorie avevano circa il triplo di glutatione rispetto alle altre cellule T. Ciò ha indicato una funzione importante. Attraverso un sofisticato approccio genetico, gli scienziati hanno rimosso un gene chiamato Gclc solo in una piccola popolazione di cellule T regolatorie nei topi. Il gene Gclc è fondamentale per la produzione di glutatione. In questo modo, il team ha scoperto che i radicali liberi si sono accumulati in queste cellule T regolatorie geneticamente modificate e che queste cellule hanno perso la loro capacità di agire come freno sul sistema immunitario.

Sorprendentemente, ciò ha portato a una massiccia attivazione immunitaria e una malattia autoimmune fatale e l’assenza di glutatione nelle cellule T regolatorie ha aumentato in modo massiccio il metabolismo della serina. La serina è uno dei 22 diversi aminoacidi che costituiscono i mattoni delle proteine. Nessun precedente gruppo di ricerca aveva mai studiato prima la connessione tra glutatione, radicali liberi, serina e funzione delle cellule T regolatorie. Il team del Prof Brenner ha caratterizzato l’alterazione metabolica che ha portato alla malattia autoimmune osservata nei loro topi mutanti. Sulla base delle loro scoperte, hanno progettato un piano nutrizionale specifico con l’obiettivo di correggere questi cambiamenti metabolici che causano malattie. In questo piano dietetico mancavano sia gli aminoacidi serina che la glicina strettamente correlata. È interessante notare che questa dieta di precisione ingegnerizzata ha soppresso la grave autoimmunità e non si è sviluppata alcuna malattia. È importante sottolineare che lo studio mostra che l’assenza di solo 2 amminoacidi su 22 può curare una malattia autoimmune complessa. Pertanto, chiarire l’esatta base metabolica e molecolare di una malattia offre la possibilità di correggere queste anomalie metaboliche, attraverso una dieta speciale che è adattato con precisione al meccanismo della malattia delineata.

Il prof. Brenner ha commentato: “Il nostro studio potrebbe essere un primo passo nella direzione del trattamento personalizzato delle malattie metaboliche e dell’autoimmunità. La relazione tra glutatione, radicali liberi e serina può essere utilizzata come “interruttore” per modulare l’attivazione delle cellule immunitarie. l’attività delle cellule immunitarie è benefica per i malati di cancro. Siamo rimasti incuriositi dall’idea di utilizzare i nostri risultati anche per aumentare le risposte antitumorali. Questi risultati sorprendenti mostrano l’enorme potenziale di ottimizzazione del metabolismo, per prevenire l’autoimmunità, bersagliare il cancro e sviluppare una nuova generazione di immunoterapie. La pubblicazione di questi risultati in una rivista internazionale così competitiva e prestigiosa, è un risultato importante non solo per il nostro dipartimento e istituto, ma per l’intera comunità di ricerca biomedica”. Nei progetti futuri, i ricercatori useranno le loro scoperte per elaborare nuovi approcci per l’intervento terapeutico. A tale proposito, gli scienziati hanno già dimostrato che il loro meccanismo di controllo della malattia delineato è rilevante anche nelle cellule T regolatorie umane.

Per il suo significato, la pubblicazione è stata selezionata da Cell Metabolism per essere descritta come la copertina del numero di maggio della rivista.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Lückel C et al Nat Commun. 2019 Dec 16; 10(1):5722.

Mak TW et al., Brenner D. Immunity 2017; 46(4):675-689. 

Brüstle A et alCell Death Differ 2017 Jul; 24(7):1214-23. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2443 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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