Stress ossidativo e stress riducente: le due facce dello stesso percorso verso la malattia

Molte malattie cardiache sono legate allo stress ossidativo, una sovrabbondanza di specie reattive dell’ossigeno. Il corpo reagisce per ridurre lo stress ossidativo – dove la barcollante redox è andata troppo in alto – attraverso la produzione di antiossidanti endogeni che riducono le specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questo atto di bilanciamento è chiamato omeostasi redox. Lo stress ossidante mediato dai ROS è stato riscontrato un attore centrale nella comparsa cosi come nella progressione dello scompenso cardiaco e di altre cardiovasculopatie. Quindi un eccesso di stress ossidativo è patogeno, come tutti ben sappiamo: quando diventa eccessivo, infatti, il corpo lo fronteggia con molecole ed enzimi antiossidanti. Ma cosa succede se la bilancia redox va oltre il limite, creando stress antiossidante, noto anche come stress riducente? Rajasekaran Namakkal-Soorappan, PhD, professore associato presso l’Università dell’Alabama del Dipartimento di Patologia di Birmingham, e Pei Ping, PhD, David Geffen School of Medicine dell’Università della California-Los Angeles, e colleghi hanno scoperto che lo stress riduttivo o RS / AS è anche patologico. Questa scoperta, dicono, può avere un’importanza clinica nella gestione dell’insufficienza cardiaca e compare ora sulla rivista Antioxidants and Redox Signaling.

Gli scienziati riferiscono che lo RS causa un ingrossamento patologico del cuore e una disfunzione diastolica in un modello murino. Lo studio ha utilizzato topi transgenici che avevano sovraregolato i geni degli antiossidanti nel cuore, aumentando la quantità di proteine ​​antiossidanti e riducendo il glutatione, creando RS. Una linea di topo aveva una bassa up-regulation e una aveva un’alta up-regulation, creando nei cuori dei topi rispettivamente RS basso cronico e RS alto cronico. I topi con RS alto hanno mostrato alterazioni patologiche del cuore chiamate cardiomiopatia ipertrofica, avevano una frazione di pompaggio anormalmente elevata e disfunzione diastolica a 6 mesi di età. Il 60% di questi è morto a 18 mesi di età. I topi con RS basso avevano tassi di sopravvivenza normali, ma hanno sviluppato i cambiamenti del cuore a circa 15 mesi di età, suggerendo che anche una RS moderata può portare nel tempo a danni cardiaci. La scoperta che lo stress riducente può essere patologico non è nuova: il danno cardiovascolare dell’omocisteina, un fattore metabolico predittivo per cardiopatia, è dovuto proprio a stress riducente cellulare che blocca la maturazione delle proteine. Sarebbe su questa base che la tossicità dell’omocisteina troppo alta nel sangue causa difetti della coagulazione sanguigna.

Gobinath Shanmugam, PhD presso il Dipartimento di Patologia della UAB e Namakkal-Soorappan sottolineano che un sondaggio del 2019 ha rilevato che circa il 77% degli americani consuma integratori alimentari ogni giorno; e all’interno di questo gruppo circa il 58% consuma antiossidanti come multivitaminici. Pertanto, un consumo cronico di farmaci antiossidanti da parte di qualsiasi individuo senza conoscere il loro stato redox potrebbe causare RS, che può indurre patologia e danneggiare lentamente il cuore. In uno studio correlato, pubblicato sulla rivista Redox Biology, il team ha esaminato l’impatto dello stress riducente sulle cellule satelliti, che sono le cellule staminali muscolari. Queste cellule, situate vicino alle fibre muscolari scheletriche, sono in grado di rigenerarsi e differenziarsi in muscoli scheletrici dopo lesioni muscolari acute o croniche. La regolazione delle cellule satellite è interessante data la perdita della massa muscolare scheletrica durante l’invecchiamento o in condizioni croniche come il diabete e l’AIDS. Recentemente, il Dr. Namakkal-Soorappan ha riferito che l’inclinazione della bilancia redox allo stress ossidativo ha compromesso la rigenerazione del muscolo scheletrico. Ora, nel documento pubblicato su Redox Biology, ha dimostrato che l’inclinazione redox sullo stress riduttivo provoca anche un significativo blocco della differenziazione (maturazione) delle cellule satelliti muscolari.

Invece della manipolazione genetica per indurre lo stress riducente, come è stato fatto nello studio del cuore, i ricercatori hanno usato il sulforaphane, una sostanza bioattiva isolata dai broccoli che induce il fattore di trascrizione protettivo Nrf-2. Ciò ha indotto l’aumento diretto del glutatione (GSH) cellulare per indurre lo RS nei mioblasti di topo in coltura. Entrambi i trattamenti hanno inibito la maturazione di queste cellule. Infine, gli autori hanno tentato di eliminare lo stress antiossidante facendo crescere le cellule nel terreno senza sulforaphane, il che rimuove lo stress riducente e accelera la differenziazione. Namakkal-Soorappan e colleghi hanno scoperto che un ambiente pro-ossidativo, attraverso una lieve generazione di radicali liberi, era necessario per la differenziazione dei mioblasti attraverso fattori nucleari cruciali come MyoD e Pax-7. I ricercatori hanno anche dimostrato che il silenziamento genetico di un regolatore negativo dei geni antiossidanti (Keap-1, la proteina che frena il fattore Nrf-2) ha anch’esso inibito la differenziazione dei mioblasti. La produzione di radicali liberi, dunque, che sia collegata o responsabile del processo di invecchiamento umano, è un processo cellulare necessario. È solamente quando diventa eccessivo che si instaurano processi patologici. A quanto pare, però, è vero anche il contrario: troppa intenzione di proteggere le strutture biologiche ha lo stesso effetto.

In fin dei conti, quello che è stabilito è stabilito. Il messaggio ultimo è che ogni cosa deve fare il suo corso: se si resta nel mezzo procede bene, se ci si discosta troppo da ambo i lati si incorre in imprevisti.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Shanmugam G et al. Antioxid Redox Signal. 2020 Jun; 32(18):1293-1312. 

Namakkal Soorappan R. Antioxid Redox Signal. 2020 May 7.

Rajasekaran NS, Shelar SB et al. Redox Biol. 2020 Mar 4; 34:101492. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2449 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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