La via cellulare Hippo: un segnale alternativo dei tumori per sfuggire alle regole

Come i commutatori della metropolitana su un treno affollato, le celle generalmente preferiscono non essere troppo strette. In effetti, hanno istituito meccanismi per evitarlo, un fenomeno chiamato “inibizione del contatto”. Un tratto distintivo delle cellule tumorali è che mancano di questa inibizione del contatto e diventano invece invadenti, facilitando la loro diffusione. La comprensione scientifica del meccanismo alla base di questo cambiamento di comportamento cellulare ha avuto molte lacune. Un nuovo articolo del laboratorio di Joseph Kissil, PhD, professore di Medicina Molecolare presso Scripps Research in Florida, fornisce importanti nuove intuizioni. Il team spiega nuovi dettagli su come si sviluppa il segnale “Stop-Crescita” durante il contatto cellula-cellula e su come l’interruzione di quel segnale può promuovere il cancro. Le cellule sane e gli organi in via di sviluppo “sanno” quando dovrebbero crescere e quando dovrebbero smettere di crescere, sulla base di molteplici molecole di segnalazione. Un giocatore chiave è una proteina chiamata YAP, un regolatore dell’espressione genica. YAP è uno dei principali effettori di un percorso noto come il percorso Hippo, così chiamato dopo che i genetisti hanno scoperto che le mutazioni del gene HPO hanno prodotto una crescita grumosa e simile a un ippopotamo nei moscerini della frutta.

I segnali trasmessi da YAP nella via Hippo sono attivi sin dall’embrione. Tracciare questi segnali non è solo fondamentale per comprendere la nostra biologia di base, ma per trovare nuovi modi per attaccare i tumori con terapie di precisione. L’aumento della densità cellulare normalmente attiva un cambiamento nella segnalazione cellulare. Lo fa tramite un aumento delle proteine ​​coinvolte nell’inibizione del contatto, tra cui p27. Ma un percorso Hippo interrotto interferisce con il normale comportamento YAP e blocca l’impennata prevista di p27. Il team è stato sorpreso di trovare YAP nel ruolo insolito di arrestare la trascrizione genica. Precedenti studi hanno suggerito che YAP è un attivatore di geni che promuovono la crescita cellulare. La realtà si è rivelata molto più complessa. Alla fine, l’interruzione del percorso Hippo in qualsiasi punto può reindirizzare il comportamento della cellula, lontano dall’inibizione del contatto. La scoperta del doppio ruolo di YAP come promotore e repressore della trascrizione genica, fornisce importanti informazioni negli sforzi per produrre farmaci antitumorali. Prendere di mira YAP nel cancro è in un certo senso difficile, poiché è mirare alla sua funzione di attivatore del cancro, ma ora gli scienziati devono anche considerare le sue funzioni soppressive.

Trovare i partners che interagiscono entrambi con YAP e hanno un ruolo funzionale nella promozione della crescita del cancro, ha richiesto l’uso di una tecnica bioinformatica a tutto il genoma chiamata ChIP-seq. Tramite questa hanno mappato le relazioni sovrapposte dei geni collegati a YAP, che si contano a migliaia. Hanno lavorato specificamente nelle cellule umane di Schwann che formano la mielina, ma i risultati dovrebbero applicarsi ad altri tumori. Il team ha esaminato YAP nel contesto dell’affollamento cellulare. Hanno imparato che il ruolo di YAP comporta il reclutamento di altre proteine partner che includono un fattore di trascrizione chiamato YY1 (Yin-Yang 1), la proteina metil-transferasi EZH2 e un complesso proteico nucleare chiamato PRC2. I ricercatori credono che sarà importante studiare ulteriormente questa segnalazione, nonché l’interazione di queste proteine nel contesto della resistenza ai farmaci antitumorali. Infatti, la scorsa settimana un team indipendente dell’Università Huazhong di Scienza e Tecnologia di Wuhan, ha identificato la proteina chinasi CDK5 come un nuovo membro del percorso Hippo nella progressione del cancro del polmone e nella sua resistenza alle radiazioni. Hanno identificato il componente chiamato TAZ come effettore critico a valle del CDK5.

L’eliminazione del gene della CDK5 fa ridurre quella del gene TAZ e attenua l’attivazione della segnalazione Hippo. I loro risultati mostrano che CDK5 attiva la segnalazione Hippo tramite TAZ, per partecipare alla tumorigenesi e alla radioresistenza. Ciò suggerisce che CDK5 può essere un promettente bersaglio per rendere il cancro del polmone sensibile alla radioterapia. La buon notizia è che alcuni inibitori abbastanza selettivi per CDK5 (CVT-313, BML-259) esistono già. E la verteporfina è un inibitore di YAP scoperto come tale accidentalmente, mentre lo si studiava per curare la maculopatia senile. L’interesse della via Hippo, però, ha implicazioni più larghe. Un altro team di ricerca ha visto che la via Hippo è attiva nei fibromi uterini, anche se ancora allo stato benigno. La loro espansione nell’endometrio è la stessa molla meccanica che tramite lo stiramento e variazioni di contatto cellulare permette la crescita delle cellule anomale e, a ruota, l’ingrossamento del fibroma stesso. Considerato quanto sia comune tra le donne il problema dei fibromi uterini, il trovare alternative farmacologiche non ormonali o alla chirurgia è una speranza che moltissime donne desidererebbero già realizzata domani mattina.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Scientific references

Hoxha S, Shepard A et al., Kissil JL. Cancer Res. 2020 May 14.

Zhang Y et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2020; 24(7):3786-94. 

Purdy MP, Ducharme M et al. Reprod Sci. 2020; 27(4):1074-85.

Franklin JM, Guan KL. Nat Cell Biol. 2020 Apr; 22(4):357-358. 

van der Stoel M, Schimmel L et al. J Cell Sci 2020 Feb 12; 133(3).

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2444 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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