Danni al DNA, enzimi ed Alzheimer: un farmaco abbandonato potrebbe tornare alla ribalta come cura

I neuroscienziati del MIT hanno scoperto che un enzima chiamato HDAC1 è fondamentale per riparare i danni al DNA legati all’età ai geni coinvolti nella memoria e in altre funzioni cognitive. Questo enzima è spesso diminuito sia nei pazienti con Alzheimer che negli adulti che invecchiano normalmente. In uno studio sui topi, i ricercatori hanno dimostrato che quando si perde HDAC1, un tipo specifico di danno al DNA si accumula con l’età dei topi. Hanno anche dimostrato che potrebbero invertire questo danno e migliorare la funzione cognitiva con un farmaco che attiva l’HDAC1. Lo studio suggerisce che il ripristino di HDAC1 potrebbe avere benefici positivi sia per i pazienti di Alzheimer che per le persone che soffrono di declino cognitivo legato all’età, affermano i ricercatori. Esistono diversi membri della famiglia di enzimi HDAC e la loro funzione principale è quella di modificare le proteine ​​degli istoni attorno alle quali viene avvolto il DNA. Queste modifiche controllano l’espressione genica, bloccando i geni in alcuni tratti di DNA dall’essere copiati in RNA messaggero e poi tradotti in proteine funzionanti.

Nel 2013, gli scienziati del MIT hanno pubblicato due articoli che collegavano HDAC1 alla riparazione del DNA nei neuroni. Nel presente documento, i ricercatori hanno esplorato cosa succede quando la riparazione mediata da HDAC1 non si verifica. Per fare ciò, hanno progettato topi in cui potevano eliminare l’HDAC1 specificamente nei neuroni e un altro tipo di cellule cerebrali chiamate astrociti. Per i primi mesi di vita dei topi, non ci sono state differenze evidenti nei loro livelli di danno o comportamento del DNA, rispetto ai topi normali. Tuttavia, con l’invecchiamento dei topi, le differenze sono diventate più evidenti. Il danno al DNA ha iniziato ad accumularsi nei topi con deficit di HDAC1 e hanno anche perso parte della loro capacità di modulare i cambiamenti di plasticità sinaptica nella forza delle connessioni tra i neuroni. Anche i topi più anziani che non avevano HCAC1 hanno mostrato alterazioni nei test di memoria e navigazione spaziale. I ricercatori hanno scoperto che la perdita di HDAC1 ha portato a un tipo specifico di danno al DNA chiamato lesioni 8-oxo-guanina, che sono una firma del danno ossidativo al DNA.

Gli studi sui pazienti con Alzheimer hanno anche mostrato livelli elevati di questo tipo di danno al DNA, che è spesso causato dall’accumulo di sottoprodotti metabolici dannosi. La capacità del cervello di eliminare questi sottoprodotti spesso diminuisce con l’età. Un enzima chiamato OGG1 è responsabile della riparazione di questo tipo di danno ossidativo al DNA e i ricercatori hanno scoperto che HDAC1 è necessario per attivare OGG1. Quando manca HDAC1, OGG1 non si accende e il danno al DNA non viene riparato. Molti dei geni che i ricercatori hanno scoperto essere più sensibili a questo tipo di danno codificano i canali ionici, che sono fondamentali per la funzione delle sinapsi. Diversi anni fa, i dottori Tsai e Stephen Haggarty della Harvard Medical School, hanno esaminato le librerie di piccole molecole alla ricerca di potenziali composti farmacologici che attivano o inibiscono i membri della famiglia HDAC. Generalmente, gli scienziati sono andati alla ricerca di inibitori della HDAC1, perché sono risultati molto efficaci nel bloccare la crescita di svariati tipi di tumore.

Nel nuovo articolo, Tsai e Pan hanno analizzato le biblioteche chimiche per fare il contrario: trovare una molecola che potesse attivare l’enzima, anziché bloccarlo. Hanno identificato una di queste, chiamata exifone, per vedere se potevano invertire il danno al DNA correlato all’età che avevano visto nei topi privi di HDAC1. I ricercatori hanno usato exifone per trattare due diversi modelli di topo di Alzheimer, nonché topi sani più anziani. In tutti i casi, hanno scoperto che il farmaco riduceva i livelli di danno ossidativo al DNA nel cervello e migliorava le funzioni cognitive dei topi, compresa la memoria. Exifone è stato approvato negli anni ’80 in Europa per il trattamento della demenza, ma è stato successivamente rimosso dal mercato perché ha causato danni al fegato in alcuni pazienti. La Dr.ssa Tsai afferma di essere ottimista sul fatto che altri farmaci più sicuri per l’attivazione dell’HDAC1 potrebbero valere la pena di essere perseguiti, come potenziali trattamenti sia per il declino cognitivo legato all’età che per la malattia di Alzheimer.

Secondo lei, questo studio posiziona davvero l’HDAC1 come un potenziale nuovo bersaglio farmacologico per fenotipi legati all’età, nonché patologia e fenotipi associati alla neurodegenerazione. Dal punto di vista delle potenzialità è davvero sensazionale, perché la HDAC1 è stata solo vista come un bersaglio per sviluppare suoi inibitori da impiegare come farmaci antitumorali. Trovare attivatori enzimatici, che è un processo molto più complicato che trovare inibitori, rappresenta sempre un traguardo per le potenzialità cliniche. E la strada risulta facilitata perché la molecola in questione è un vecchio farmaco abbandonato, che potrebbe tornare in auge grazie a nuove conoscenze.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Gong G et al. Chem Pharm Bull (Tokyo) 2020; 68(5):466-472.

Sirous H, Campiani G et al. Molecules. 2020 Apr 22; 25(8). 

Berhanu WM et al. J Biomol Struct Dyn. 2015;33(7):1399-411.

Pan Y, Chen Y et al. Molecules. 2013 Jan 28; 18(2):1693-703. 

Wang WY et al., Tsai LH. Nat Neurosci. 2013; 16(10):1383-91.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2444 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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