Coronavirus: i meccanismi sono quelli giusti, ma perchè la “tempesta di citochine” uccide in ritardo?

L’ARDS (sindrome da distress respiratorio dell’adulto) è una condizione pericolosa per la vita in cui i polmoni diventano così infiammati e riempiti di liquido che lottano per fornire abbastanza ossigeno al corpo. È causato da incidenti chimici (gas di cloro, acido cloridrico per aspirazione dallo stomaco, esposizione prolungata ad ammoniaca o altri gas tossici) o infezione virale (polmonite interstiziale da adenovirus e coronavirus, ad esempio). È potenzialmente letale e la morte può verificarsi dal 30 al 70% di tutti i casi. La ricerca su come il virus SARS-CoV2 induca la morte sta suggerendo potenziali trattamenti per le sue complicanze più distruttive. I principali immunologi in Giappone stanno proponendo un possibile meccanismo molecolare che provoca il rilascio massiccio di citochine pro-infiammatorie o “tempesta di citochine”, che porta alla sindrome da distress respiratorio acuto nei pazienti COVID-19. Pensano che per salvare i pazienti da questa condizione, sia fondamentale capire come SARS-CoV2 scatena la tempesta di citochine che porta all’ARDS. I loro suggerimenti, pubblicati sulla rivista Immunity, si basano su recenti scoperte che spiegano come SARS-CoV2 entra nelle cellule umane.

Il Dr. Murakami, insieme al suo collaboratore Toshio Hirano del National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology, ha esaminato due recenti studi di Zhou et al. e Hoffmann et al. al fine di comprendere le loro implicazioni per la ricerca di strategie terapeutiche efficaci per l’ARDS nei pazienti COVID-19. Insieme, gli studi suggeriscono che SARS-CoV-2 entra nelle cellule umane legandosi a un recettore della superficie cellulare chiamato ACE2 e utilizzando un enzima umano chiamato TMPRSS2. I farmaci che bloccano il recettore ACE2 o che inibiscono l’enzima potrebbero aiutare a trattare le fasi iniziali della malattia; esempi noti sono Camostat, che è stato discusso del suo possibile impiego nel trattamento dell’infezione da COVID-19. Inibitori di TMPRSS2 clinicamente testati, come camostat mesilato, hanno parzialmente inibito l’ingresso guidato da SARS2-S nelle cellule Caco-2, e quando aggiunto a E-64d, un inibitore di proteasi chiamate catepsine, ha completamente inibito l’ingresso. Questo suggerisce che sia TMPRSS2 che le catepsine sono coinvolti nell’ingresso di SARS-CoV2.

Tuttavia, ARDS con la tempesta di citochine inizia ad apparire nella fase successiva dell’infezione anche quando il numero di virus diminuisce. Quindi, ci deve essere un altro percorso che provoca la tempesta di citochine. È noto che SARS-CoV-2 viene assorbito nella cellula umana insieme al recettore ACE2 con cui si era combinato. Ciò riduce il numero di recettori ACE2 sulle cellule, portando ad un aumento di un polipeptide, chiamato angiotensina II, nel sangue. L’angiotensina II innesca una via infiammatoria che coinvolge NF-κB e IL-6-STAT3, in particolare nelle cellule non immuni tra cui cellule endoteliali e cellule epiteliali. Per esempio, l’angiotensina 2 è responsabile di gran parte dei fenomeni cellulari, molecolari ed infiammatori che avvengono nella nefropatia diabetica. In questa situazione, l’AT2 innesca un circolo vizioso che attiva entrambi i fattori nucleari NF-kB e STAT-3. Questi, a loro volta stimolano la produzione cellulare di svariate proteine infiammatorie, fra cui la citochina IL-6. Nel caso della nefropatia diabetica, l’AT2 porta a sclerosi (indurimento renale) e perdita progressiva di funzione filtrante.

Questo percorso forma un ciclo di feedback positivo, denominato amplificatore IL-6, con conseguente sua eccessiva attivazione e quindi la tempesta di citochine e ARDS in caso di infezione da COVID-19. Ci si ricorderà all’inizio della pandemia del dibattito se l’uso di farmaci cosiddetti ACE-inibitori utilizzati per la cura dell’ipertensione, potessero essere dannosi per coloro che avessero contratto i nuovo coronavirus. Studi successivi non hanno confermato che prendere preventivamente ACE-inibitori o l’altra categoria di anti-ipertensivi che bloccano l’AT2, i cosiddetti “sartani”, possa essere efficace o effettiva nel contrastare l’infezione virale. Gli esperti sono giunti alla conclusione, però, che la loro assunzione non rappresenta un fattore di rischio per coloro che hanno contratto il SARS-CoV2. Tra parentesi, gli ACE-inibitori correnti sono stati sviluppati contro l’enzima tipo 1 (ACE-I) e hanno scarsa selettività verso l’ACE2 utilizzata dal coronavirus per entrare nelle cellule respiratorie.

Il dott. Masaaki Murakami, capo del laboratorio di Immunologia dell’Istituto di Genetica medica dell’Università di Hokkaido, ha spiegato: “Parte di questo percorso che coinvolge NF-κB o IL-6-STAT3, o entrambi, è più attivo con l’età e potrebbe essere il motivo per cui le persone anziane sono più a rischio di morte, in seguito all’infezione da COVID-19 rispetto ad altri gruppi di età. Mirare a questi percorsi, come nel caso dell’anticorpo anti-IL-6 chiamato tocilizumab, potrebbe interrompere nei pazienti COVID-19 questa reazione infiammatoria potenzialmente letale”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Hirano T, Murakami M. Immunity. 2020 May 19; 52(5):731.

Ye Q, Wang B, Mao J. J Infection 2020 Jun; 80(6):607-613. 

Lipworth B et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020 Apr. 

Lu R, Zhao X, Li J, Niu P et al. Lancet 2020; 395:565–574. 

Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2484 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it