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Pemfigo volgare e bolloso

PEMFIGO VOLGARE

Il pemfigo comprende un gruppo di affezioni a carattere bolloso che possono colpire sia la cute che le mucose. La forma più comune è il pemfigo volgare (PV) che si manifesta con la comparsa di bolle flaccide ed erosioni dolorose localizzate inizialmente alla mucosa orale e successivamente è possibile osservare un interessamento cutaneo. L’eziologia è tuttora ignota, la patogenesi è su base autoimmunitaria per la produzione di anticorpi contro le strutture che uniscono i cheratinociti della pelle. Tra i fattori scatenanti la patologia sono stati riscontrati alcuni farmaci.

Eziologia

L’eziologia del pemfigo volgare è sconosciuta, ma i pazienti sono a rischio che abbia una predisposizione genetica. Diversi studi hanno collegato il PV con gli alleli di classe II dell’antigene leucocitario umano (HLA). HLA-DRB1 0402 è associato a PV negli ebrei ashkenaziti, mentre gli alleli DRB1 1401/04 e DQB1 0503 HLA sono associati a PV in pazienti non ebrei di origine europea o asiatica. Fattori ambientali oltre a dieta, stress, infezioni virali, farmaci, radioterapia e allergeni possono tutti indurre una disregolazione immunitaria che porta a una riacutizzazione del PV. L’esposizione a determinati farmaci come la penicillamina e il captopril può innescare il PV. Un tale innesco può avvenire attraverso gli effetti sul legame alle molecole coinvolte nell’adesione cellulare, l’influenza sugli enzimi che mediano l’aggregazione dei cheratinociti e sulle molecole coinvolte nella cellula e stimolando la formazione del neoantigene. Inoltre, agenti antinfiammatori non steroidei, penicillina, cefalosporine sono stati anche associati al PV indotto da farmaci. Infine, esistono casi controversi che associano il PV a determinati alimenti come vino rosso, aglio, porro e peperoni, sebbene tale associazione non sia supportata da prove solide.

Fisiopatologia

Il pemfigo volgare è causato da autoanticorpi che prendono di mira le proteine ​​dei cheratinociti (desmogleine). Acantolisi in cui vi è una perdita di cheratinociti all’adesione dei cheratinociti indotta dal legame degli autoanticorpi dell’immunoglobulina G (IgG) circolanti alle molecole di adesione intercellulare. L’acantolisi è dovuta agli autoanticorpi che distruggono le connessioni intracellulari che portano a bolle che possono facilmente rompersi. Un ‘”ipotesi di supercompensazione” è stata recentemente presentata da Sinha et al. propone che anche fattori aggiuntivi possano svolgere un ruolo nel PV. Sono stati suggeriti meccanismi multipli per l’acantolisi indotta da anticorpi, tra cui l’induzione della trasduzione del segnale e l’inibizione della funzione della molecola adesiva attraverso l’impedimento sterico, che può innescare la separazione cellulare.

Inoltre, la patogenesi è stata descritta in maggior dettaglio da Hammers et al. È stata riscontrata in pazienti con PV, la presenza di autoanticorpi contro desmoglein 1 (Dsg 1) e desmoglein 3 (Dsg 3). Le desmogleine sono glicoproteine ​​transmembrana che sono parte integrante dei desmosomi, che in parte sono necessarie per l’adesione cellula-cellula. Didona et al. ha esaminato in modo più dettagliato come le IgG si legano alle desmogleine. I bersagli più comuni sulla desmogleina per gli anticorpi IgG sono i domini della caderina extracellulare, che possono provocare la perdita delle proprietà adesive del desmosoma, vie di segnalazione che innescano l’endocitosi e l’esaurimento e l’inibizione diretta delle trans-interazioni Dsg 3.

Clinica medica

Il pemfigo volgare è una malattia vescicante che inizialmente si presenta sulla mucosa orale nell’80% dei casi. Queste bolle intraorali spesso si rompono, lasciando erosioni dolorose. Le lesioni cutanee possono comparire in circa il 75% dei pazienti con PV dopo che si sono presentati i primi blister orali. Vescicole, erosioni o bolle possono comparire sulla pelle eritematosa o di aspetto normale. Un segno di Nikolsky è descritto come una formazione di vesciche con minore pressione o trauma ed è visto nel PV. A causa della natura dolorosa delle lesioni orali, il PV può provocare uno stato nutrizionale alterato. Il PV della mucosa può essere trovato nella congiuntiva, nella mucosa nasale, nella laringe, nella faringe, nell’esofago, nel pene, nella vagina e nell’ano. Le lesioni cutanee possono essere trovate più comunemente su viso, tronco, inguine, cuoio capelluto e ascelle. La condizione di solito risparmia palme e piante dei piedi. Le vesciche possono guarire senza lasciare cicatrici ma possono provocare cambiamenti nel pigmento. L’alopecia può essere osservata quando il PV colpisce il cuoio capelluto. Raramente, il PV coinvolgerà le unghie quando la malattia è grave. Raramente il PV può presentarsi come pemfigo erpetiforme dove PV può presentarsi con placche orticarioidi e vescicole cutanee disposte in un erpetiforme.

Diagnostica clinica

La diagnosi di pemfigo volgare viene accertata ottenendo un’anamnesi completa e mediante l’utilizzo di una biopsia. La biopsia per l’immunofluorescenza diretta (DIF) deve essere prelevata da cute o mucosa perilesionale di aspetto normale. Un esame fisico molto probabilmente sarà positivo per il coinvolgimento della mucosa delle regioni orofaringea, nasale e genitale. Lo striscio di Tzanck e l’esame istologico mostreranno l’acantolisi. Studi sierologici come l’immunofluorescenza indiretta (IIF) e il saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) possono rilevare autoanticorpi circolanti che legano gli antigeni della superficie delle cellule epiteliali. Nei pazienti con risultati DIF positivi, il test ELISA mostrerà IgG sieriche contro Dsg 1, Dsg 3 o entrambi. Ulteriori analisi dovrebbero includere parametri vitali, test di gravidanza in una popolazione selezionata, emocromo completo (CBC), pannello metabolico, anticorpo antinucleare (ANA) e analisi delle urine. All’inizio della malattia può essere necessaria una scansione della densità ossea per garantire un’adeguata prevenzione dell’osteoporosi nei pazienti a rischio.

Terapia medica

I corticosteroidi sistemici hanno avuto un impatto significativo sul trattamento del pemfigo volgare e rimangono la spina dorsale nella gestione del PV. Il trattamento di prima linea del PV lieve è costituito dai corticosteroidi sistemici, che richiedono diverse settimane per ottenere una risposta. La riduzione della dose può essere iniziata quando i sintomi sono migliorati, ma se si verifica la ricomparsa di più di tre lesioni, il dosaggio deve essere nuovamente aumentato per indurre la remissione. Il trattamento di seconda linea è in combinazione con corticosteroidi e include l’aggiunta di azatioprina o micofenolato mofetile (MMF). L’azatioprina è un analogo delle purine che inibisce la sintesi delle purine. Può essere somministrato per via orale o per infusione endovenosa. L’azatioprina deve essere interrotta se non si osservano miglioramenti entro tre mesi. Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla funzionalità renale.

È necessario un attento monitoraggio per ridurre la probabilità di effetti collaterali. La nausea è l’effetto indesiderato più comune osservato con l’azatioprina. La soppressione del midollo osseo è stata osservata anche con l’azatioprina che può causare pancitopenia, trombocitopenia e leucopenia. Anche l’MMF funziona come immunosoppressore inibendo la sintesi delle purine. Può essere somministrato per via orale o per infusione endovenosa. L’MMF è generalmente efficace entro due mesi dall’inizio del trattamento. Gli effetti collaterali comuni includono nausea, vomito, diarrea e disturbi addominali. La somministrazione endovenosa può causare tromboflebite superficiale e trombosi.

Gli anticorpi monoclonali (terapia biologica) anti-CD20, come rituximab e ofatumumab, sono stati utilizzati anche insieme ai corticosteroidi per il trattamento di prima linea nel pemfigo da moderato a grave. Rituximab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 che impedisce ai linfociti B di maturare in plasmacellule che producono autoanticorpi. Viene somministrato per via endovenosa e la risposta si osserva solitamente entro tre mesi. Gli effetti indesiderati comuni includono reazioni correlate all’infusione come nausea, vomito, mal di testa e febbre. I trattamenti di terza linea per il PV includono immunoglobulina endovenosa (IVIG), ciclofosfamide, dapsone, immunoassorbimento e metotrexato. La maggior parte delle terapie emergenti che potrebbero essere efficaci per il PV sono anticorpi monoclonali, con il costo che rappresenta una limitazione importante per i grandi studi. Obinutuzumab, ofatumumab e veltuzumab sono anticorpi monoclonali anti-CD20 che possono essere un’alternativa al rituximab.

Prognosi clinica

Il follow-up e la risposta al trattamento del pemfigo volgare devono essere attentamente monitorati. Il pemfigo è una malattia attiva e spesso richiede aggiustamenti della dose e modifiche ai farmaci in base alla risposta al trattamento. La setticemia è la principale causa di morte nel PV. In uno studio di coorte retrospettivo di Kridin et al. in Israele, è stato riscontrato che i tassi di sopravvivenza erano inferiori nei pazienti con PV rispetto alla popolazione generale. I pazienti a cui è stata diagnosticata PV in età avanzata avevano un tasso di sopravvivenza inferiore. La sopravvivenza globale mediana dal punto della diagnosi è stata di 10,1 anni (da 0,2 a 29,8 anni). Non c’era una differenza di sopravvivenza statisticamente significativa tra uomini e donne.

PEMFIGOIDE BOLLOSO

Il Pemfigoide bolloso è una patologia bollosa caratterizzata dalla comparsa di bolle tese. Esso è relativamente frequente nell’anziano e colpisce in egual misura entrambi i sessi. In genere, la localizzazione iniziale, simmetrica, è alla radice degli arti e al tronco. L’evoluzione, cronica o recidivante, è di per sé benigna. Al pari del pemfigo bolloso, viene considerata una patologia autoimmune per il ritrovamento di anticorpi contro lacune strutture degli emidesmosomi che servono ad unire l’epidermide al derma.

E‘ necessario uno stretto follow-up clinico e terapeutico. Inoltre, occorre eseguire periodicamente esami laboratoristici di controllo, soprattutto per le complicanze indotte dalla terapia immunosoppressiva. La terapia è duratura nel tempo e richiede periodici esami laboratoristici ed esami clinici di controllo. Il trattamento d’elezione è a base di corticosteroidi sistemici con un’iniziale dose d’attacco che va gradualmente ridotta fino a raggiungere un dosaggio di mantenimento. In associazione a agli steroidi si possono utilizzare farmaci immunosoppressori sistemici (azatioprina, ciclofosfamide). Nelle forme di pemfigoide bolloso localizzato o poco evolutivo, si può effettuare una terapia con Diaminodifenilsolfone (DAPS), preferibilmente associato a corticosteroidi o con tetracicline.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Bilgic A et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019; 12(10):973-980.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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