L’atassia spinocerebellare familiare (SCA), la malattia di Huntington e l’atrofia muscolare spinale e bulbare sono malattie neurodegenerative ereditarie. A causa della loro patogenesi molecolare simile, sono anche chiamate malattie della poliglutammina (polyQ). Una recente revisione sistemica mostra che la prevalenza globale di SCA è 3 su 100.000; tuttavia, esiste un’ampia variazione regionale. SCA3 è il sottotipo più comune in tutto il mondo, SCA2 è più prevalente a Cuba rispetto a SCA3, SCA6 è uno dei più comuni atassia nel nord dell’Inghilterra mentre SCA7 è il sottotipo più frequente in Venezuela. Le malattie PolyQ sono causate da un’espansione anormale di una specifica sequenza di DNA costituita dalle tre basi: citosina, adenina e guanina (CAG). In alcuni geni che sono importanti per la normale funzione neuronale, il CAG può comparire schiena contro schiena più volte. Il numero di ripetizioni CAG varia tra individui e diversi geni neuronali, ma se la ripetizione si verifica troppo spesso, la funzione della proteina che viene costruita dal gene può essere gravemente compromessa.

Mentre un aumento del numero di ripetizioni CAG provoca mal ripiegamento e aggregazione delle proteine ​​con danni simultanei alle cellule nervose, i farmaci che fermano effettivamente questo processo di neurodegenerazione devono ancora essere sviluppati. I trattamenti attuali per queste malattie si concentrano solo sul miglioramento sintomatico, poiché gli approcci di modifica della malattia sono rimasti un’esigenza clinica insoddisfatta. Ora, i ricercatori dell’Università di Osaka, del Centro nazionale di neurologia e psichiatria e dell’Università di Niigata hanno identificato l’amminoacido naturale arginina come un nuovo potenziale approccio per attenuare i sintomi, nonché la patogenesi molecolare delle malattie poliQ. In un nuovo studio pubblicato su Brain, mostrano come l’arginina abbia migliorato i sintomi neurologici quando somministrata a topi con malattie polyQ prima e anche dopo l’insorgenza dei sintomi. Per raggiungere il loro obiettivo, i ricercatori si sono rivolti a chaperoni chimici, molecole che facilitano il corretto ripiegamento delle proteine, per prevenire l’accumulo di aggregati proteici.

Analizzando una serie di chaperone chimici per la loro capacità di prevenire l’aggregazione proteica in una provetta, hanno scoperto che l’arginina, un aminoacido presente in natura, ha avuto il più forte effetto inibitore sull’aggregazione proteica. In una serie separata di esperimenti usando cellule viventi, i ricercatori hanno poi scoperto che l’arginina era anche in grado di prevenire la formazione aggregata di proteine ​​poliQ. Per testare il potenziale terapeutico dell’arginina, i ricercatori hanno utilizzato modelli murini consolidati di atassia spinocerebellare familiare e atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA). Quando aggiunto all’acqua potabile prima dell’insorgenza dei sintomi, l’arginina ha inibito l’aggregazione delle proteine ​​polyQ, oltre a sopprimere la compromissione motoria e la neurodegenerazione dei topi. Curiosamente, anche dopo l’insorgenza dei sintomi neurologici, l’arginina è stata in grado di migliorare gli effetti dannosi dell’atassia spinocerebellare familiare. È notevole che l’arginina possa essere assunta fino a 2-3 grammi al giorno come integratore, senza effetti collaterali apprezzabili.

Il dott. Eiko Minakawa, autore principale dello studio, e il Dr. Yoshitaka Nagai, autore senior, hanno commentato insieme: “Non possiamo curare i pazienti con malattie da poliglutammina. Invece, abbiamo dovuto ricorrere alla terapia sintomatica come unica opzione medica. L’obiettivo del nostro studio era trovare un nuovo farmaco modificante la malattia per le malattie della poliglutammina. I nostri dati mostrano come l’arginina potrebbe alleviare gli effetti dannosi della formazione di aggregati di poliQ. Questi sono risultati sorprendenti che mostrano come l’arginina abbia un potenziale terapeutico per l’atassia spinocerebellare familiare, che fino ad oggi è stata una malattia incurabile. Successivamente volevamo sapere se l’arginina potrebbe rallentare o arrestare la progressione di diverse malattie da poliQ negli organismi viventi. Il nostro prossimo obiettivo è condurre studi clinici per utilizzare l’arginina come nuova terapia per le malattie della poliglutamina, comprese le atassie spinocerebellari”.

A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica

Pubblicazioni scientifiche

Minakawa EN et al., Nagai Y. Brain 2020 May 21: awaa115.

Arnold FJ, Merry DE. Neurotherapeutics 2019; 16(4):928-47.

Paulson HL et al. Nat Rev Neurosci. 2017; 18(10):613–626. 

Takeuchi T, Nagai Y. Brain Sci. 2017 Oct 11; 7(10):128.