Il morbo di Parkinson è il secondo disturbo neurodegenerativo più comune dopo il morbo di Alzheimer, che colpisce 7-10 milioni di persone in tutto il mondo. I pazienti con la malattia hanno livelli ridotti di dopamina nel cervello, causando loro difficoltà a controllare i movimenti motori, con sintomi come tremore e rigidità dei muscoli delle mani, delle braccia e delle gambe. Possono anche sviluppare alcuni sintomi non motori, come disturbi del sonno, depressione e perdita dell’olfatto. Una promettente coppia molecolare ha offerto speranza che potrebbe portare allo sviluppo di un nuovo trattamento per rallentare la malattia di Parkinson, secondo uno studio condotto dalla Nanyang Technological University, Singapore (NTU Singapore) e dalla Harvard University. Attraverso indagini di laboratorio ed esperimenti in vivo, il team guidato dal professor Yoon Ho Sup della School of Biological Sciences della NTU e dal professor Kwang-Soo Kim del McLean Hospital e della Harvard Medical School negli Stati Uniti hanno scoperto che la “coppia molecolare”, Prostaglandina E1 (PGE1) e Prostaglandina A1 (PGA1), possono essere la chiave per aumentare i livelli di dopamina e rallentare il morbo di Parkinson.
PGE1 e PGA1 lo fanno legandosi a Nurr1, un recettore nucleare precedentemente dichiarato orfano, perché non era noto alcun ligando prodotto dal corpo che potesse attivarlo. Tuttavia, esso è cruciale per lo sviluppo e il mantenimento dei neuroni che producono dopamina nel cervello. Il loro legame provoca l’attivazione di Nurr1, determinando un marcato aumento della produzione di dopamina nelle cellule cerebrali che producono dopamina. Dopo aver attivato Nurr1, i topi con la malattia di Parkinson hanno mostrato miglioramenti significativi nelle loro funzioni motorie. Queste sostanze simil-ormonali nel corpo, le prostaglandine, sono responsabili di una vasta gamma di funzioni corporee come la contrazione e il rilassamento della muscolatura liscia, la dilatazione e la costrizione dei vasi sanguigni, il controllo della pressione sanguigna e la modulazione dell’infiammazione. I loro ruoli regolatori nell’attivazione della funzione dopamina di Nurr1 non sono stati studiati fino ad ora. Sebbene siano ancora necessarie molte ricerche, questi risultati potrebbero fornire una nuova strada per la creazione di farmaci che attivano Nurr1 per combattere il morbo di Parkinson.
Un agonista di Nurr1 che è stato scoperto alcuni anni fa è il farmaco antimalarico amodiachina, ma non è stato studiato ulteriormente. Sebbene esistano già metodi di trattamento come i farmaci che aumentano la dopamina o la stimolazione cerebrale profonda usando le correnti elettriche, questi trattamenti hanno effetti collaterali e possono solo affrontare i sintomi del paziente, non rallentare o arrestare la malattia. Per identificare e caratterizzare come PGE1 / PGA1 attivano Nurr1, il team di ricercatori ha utilizzato la risonanza magnetica nucleare e la cristallografia a raggi X per decifrare le strutture delle molecole coinvolte, svelando con successo i dettagli di come il legame PGA1 porta all’attivazione di Nurr1 per la prima volta. Questi risultati di esperimenti su cellule sono stati quindi supportati da esperimenti in vivo con il morbo di Parkinson indotto sperimentalmente, che hanno mostrato miglioramenti significativi nelle loro funzioni motorie quando sono stati somministrati PGE1 e PGA1. Le prostaglandine sono sostanza che vengono sintetizzate e secrete dalle cellule per poi legarsi a recettori di superficie.
Il professor Yoon Ho Sup ha spiegato: “Considerando la funzione essenziale di Nurr1, abbiamo cercato le sue molecole attivanti nel corpo. Infine, abbiamo identificato con successo che PGE1 / PGA1 è la coppia molecolare che agisce specificamente su Nurr1 e può portare a effetti neuroprotettivi sul cervello. Scoprendo le interazioni molecolari, otteniamo approfondimenti sulla funzione biologica e sulla regolazione di Nurr1 in salute e malattie come il morbo di Parkinson. Le nostre scoperte in questo studio si stanno aggiungendo a ciò che sappiamo su come funzionano i neuroni della dopamina e puntano allo sviluppo di nuove terapie della malattia di Parkinson. La PGA1 non è una sconosciuta, ma una molecola nota per esibire effetti anti-infiammazione e antitumorali. Le prostaglandine come la PGE1 sono disponibili per uso clinico in ostetricia. Ciò significa che il composto può potenzialmente essere riposizionato per curare i pazienti di Parkinson, il che può accelerare il tempo necessario per portare un farmaco sperimentale alla clinica. Dato che tutti i farmaci candidati al Parkinson non hanno dimostrato capacità neuroprotettive negli studi clinici, i nostri risultati potrebbero offrire l’opportunità di progettare terapie modificanti la malattia basate sul meccanismo per trattare il morbo di Parkinson con scarso effetto collaterale”.
Gli scienziati stanno ora cercando di progettare una forma sintetica di PGE1 / PGA1 e di convalidarla come potenziale nuovo farmaco in grado di colpire Nurr1, arrestando o invertendo in tal modo l’insorgenza della malattia di Parkinson.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Rajan S, Jang Y, Kim CH et al. Nat Chem Biol. 2020 May 25.
Steece-Collier K et al. .Exp Neurol. 2020 May 5; 330:113327.
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Dott. Gianfrancesco Cormaci
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