SLA come infezione? Tra genetica, biologia e cellule, le nuove ipotesi sui meccanismi di questa malattia

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è la malattia dei motoneuroni più comune e devastante. La sua causa iniziale e i meccanismi di ulteriore progressione sono ancora enigmatici al giorno d’oggi. Il liquido cerebrospinale (CSF) sembra svolgere un ruolo importante all’interno della cascata mortale, il che è particolarmente vero per quanto riguarda gli aggregati proteici patologici e la loro diffusione attraverso il sistema nervoso centrale. Numerosi studi hanno dimostrato diversi effetti patologici dello SLA-CSF in diversi modelli in vivo e in vitro. Questi modelli includono principalmente colture murine primarie corticali o spinali e colture di cellule di cellule ibride neuroblastoma del midollo spinale NSC34. Inoltre, l’infusione intratecale di SLA-CSF in un modello di ratto in vivo ha imitato cambiamenti neuropatologici simili a quelli riscontrati nel tessuto post-mortem dei pazienti con SLA. L’infusione intratecale di SLA-CSF in un modello di ratto in vivo ha causato anomalie patologiche simili a quelle riscontrate nelle sezioni post-mortem dei pazienti con SLA, in particolare l’accumulo di TDP-43 citoplasmatico, che indica una diffusione della malattia tramite il liquido cerebrale.

Ulteriori ricerche hanno mostrato l’induzione dell’aggregazione TDP-43 nel caso di SLA-FTD-CSF usando un modello cellulare di cancro cerebrale. Tuttavia, con l’infusione di CSF in modelli animali, i ricercatori non sono stati in grado di rilevare né l’aggregazione di alcuna proteina rilevante per la malattia né l’errata localizzazione citoplasmatica di FUS e o TDP-43 sia nei neuroni che nei progenitori (simili a cellule staminali). È un enigma che lascia perplessi i ricercatori, perché dalla letteratura scientifica si sa che le lesioni a carico dell’apparato del Golgi sono state rilevate almeno dal 1990, ovvero trent’anni fa e non trovano ancora spiegazione sulla loro origine. Poiché la frammentazione del Golgi dovrebbe essere un evento precoce nella cascata fisiopatologica, è plausibile che si verifichi prima di ulteriori cambiamenti, che potrebbero svilupparsi in seguito o in condizioni di stress aggiuntive. Inoltre, il CSF derivato dalla SLA potrebbe non essere “abbastanza tossico” per indurre completamente i cambiamenti patologici osservati nel tessuto post mortem, il che è particolarmente vero per indurre aggregati patologici tramite CSF.

Alcune variazioni patologiche di TDP43 si sovrappongono in SLA e demenza fronto-temporale (FTD), unificando entrambi i disturbi con il termine “proteinopatia”. Questi includono alternativamente forme congiunte, troncate, ubiquitinate, fosforilate e acetilate di TDP43 nel midollo spinale e nel cervello, spesso associate a errata localizzazione e aggregazione delle specie TDP43 sia nei neuroni che negli astrociti (o neuroglìa). Inoltre, alcuni rapporti hanno fornito prove della propagazione della patologia TDP43 attraverso la trasmissione di exosomi in modo simile ai prioni (gli agenti causali della famigerata “mucca pazza”. Gli exosomi sono vescicole contenenti piccolissime pozioni di citoplasma cellulare. Così come è vero che l’esposizione di cellule animali in coltura al liquido cerebrospinale umano induce delle variazioni morfologiche e biochimiche compatibili con una malattia tipo SLA, anche l’infusione di liquido cerebrospinale da pazienti SLA ad animali da esperimento ha lo stesso effetto. Questo è il risultato di uno studio compito da un team di ricercatori del Dipartimento di Medicina dell’Università del Quebec.

Quando ai topi veniva iniettato del CSF prelevato da pazienti SLA, dopo 24 ore il tessuto cerebrale del topo aveva già subìto modifiche metaboliche e cellulari. Le analisi proteiche hanno subito registrato l’attivazione del fattore nucleare NF-kB, che fa sintetizzare fattori infiammatori. Le analisi cellulari di marcatura al microscopio, invece, hanno fatto vedere che la proteina cellulare TDP-43 cambiava localizzazioni: dal posto dove si trovava per le sue normali funzioni, la si ritrovava in regioni della cellula che non si suppone dovessero contenerla. I compartimenti cellulari con la maggiore sofferenza sono stati i mitocondri, le centrali cellulari produttrici di energia. Ma la cosa sorprendente è che i topi hanno sviluppato una vera e propria sindrome tipo SLA, con rallentamento dei riflessi, perdita di peso e coordinazione motoria impacciata. I ricercatori non sanno ancora cosa pensare, perché ovviamente non si registrano particelle virali o di altra natura che possano riprodurre un simile fenomeno ni pazienti con SLA. Alcuni pensano che è molto più probabile che una proteina “malata” o un acido nucleico come gli RNA possano trasmettere la condizione da cellula a cellula come una sorta di “infezione molecolare”.

Alcuni dati su un tale possibile meccanismo sono stati raccolti, ma necessitano di approfondimenti e conferme.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2449 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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