HomeRICERCA & SALUTEColesterolo a tavola: come può influenzare la comparsa dei tumori intestinali?

Colesterolo a tavola: come può influenzare la comparsa dei tumori intestinali?

Alcuni studi hanno suggerito che esiste un legame tra alcuni tumori e livelli più alti di colesterolo nel sangue e che l’uso di statine per abbassare il colesterolo potrebbe ridurre questo rischio. Tuttavia, altri non hanno trovato collegamenti di questo tipo. Sebbene le cellule tumorali tendano ad avere livelli più elevati di colesterolo rispetto alle cellule sane, non è chiaro se questo sia significativo o meno allo sviluppo del cancro. E’ noto che le cellule tumorali, più delle cellule normali, possiedono delle strutture localizzate immediatamente sotto la membrana cellulare chiamate “zattere lipidiche” (lipid rafts), che sono molto ricche di fosfolipidi, sfingolipidi e colesterolo e nelle quali si addensano molte tipologie di recettori per molecole di crescita cellulare (fattori di crescita). Molti di questi sono mutati nei tumori, come nel carcinoma polmonare o in quello mammario; il trovarsi nelle lipid rafts agevola notevolmente le loro capacità di segnalazione dentro la cellula. 

L’American Institute for Cancer Research (AICR) riconosce che mentre il colesterolo nel sangue derivato dalla dieta può essere collegato alle malattie cardiache, non ha apparentemente un legame diretto con il rischio di cancro. Gli esperti, tuttavia, fanno notare che una dieta ricca di colesterolo spesso include elevate quantità di alimenti che potrebbero influenzare il rischio di cancro, come l’elevato consumo di carni rosse e lavorate. L’AICR consiglia che c’è spazio in una dieta protettiva contro il cancro per cibi ricchi di colesterolo, tra cui latticini a basso contenuto di grassi, uova, gamberetti e frutti di mare e quantità moderate di carne rossa magra. Gli autori del nuovo studio sono del parere che mentre è discutibile se l’uso delle statine riduce il rischio di cancro intestinale o meno, è ormai ampiamente accettato che una dieta ricca di colesterolo aumenta il rischio, sebbene i meccanismi sottostanti non sono ancora chiari. 

Sono state avanzate un paio di ipotesi su come il colesterolo alimentare possa influenzare al comparsa dei tumori. Alcune spiegazioni si sono rivolte alla catena metabolica della sintesi dello stesso colesterolo. Questa fa capo ad un enzima limite, la HMG-CoA reduttasi, che è il vero bersaglio delle statine farmacologiche. Tuttavia, essa risente della inibizione a feedback negativo da parte del colesterolo stesso, una volta che la cellula ne produce a sufficienza. Quando le cellule sentono un eccesso di colesterolo alimentare, invece, la HMG-CoA reduttasi si ferma ma gli esperti pensano che essa prenda una deviazione per la produzione di residui lipidici chiamati isoprenoidi. Queste catene di grasso insaturo verranno attaccate a proteine chiamate proteine G (dal nome del GTP, il loro cofattore), che servono a molte segnalazioni cellulari innescate da ormoni, stimoli meccanici e cambiamenti della forma cellulare. Le proteine Gs, Gì e Gq sono tra quelle più utilizzate dalla cellula per rispondere agli stimoli ormonali.

Proteine G chamate K-Ras, RhoA, c-Ral e similari sono sfruttate dalla cellula per portare segnali dalla membrana fino al nucleo, per poter innescare la duplicazione cellulare. In quest’ottica, dunque, il colesterolo alimentare potrebbe diventare un fattore predisponente a certi tumori, per via di uno scambio enzimatico guidato dal suo stesso metabolismo. Tra parentesi, questa via è sensibile all’inibizione da parte della metformina, un farmaco antidiabetico che i ricercatori hanno visto influenzare negativamente la crescita delle cellule tumorali. Un’altra corrente di pensiero indica, invece, che il colesterolo agirebbe direttamente su funzioni e segnali cellulari. I biologi sanno che svariate proteine cellulari, recettori di membrana, proteine dello scheletro cellulare e proteina chinasi di trasduzione, hanno dei siti di legame per il colesterolo nella loro struttura. Non esistono prove che il legame del colesterolo ad alcuna di queste proteine le faccia diventare oncogene; ne influenza, tuttavia, il network e la redistribuzione.

Una ricerca dell’Università della California di qualche anno fa ha scoperto un meccanismo molecolare precedentemente sconosciuto che coinvolge il colesterolo che può favorire la crescita del tumore nell’intestino. Lo studio pubblicato, sulla rivista Cell Stem Cell, rivela come l’aumento dei livelli di colesterolo nei topi ha aumentato la proliferazione delle cellule staminali intestinali e far sì che il tumore cresca più velocemente. I ricercatori hanno scoperto un meccanismo cellulare che coinvolge un enzima chiamato Lpcat3 che inaspettatamente influenza la velocità con cui le cellule staminali intestinali si dividono e si moltiplicano controllando la produzione di colesterolo all’interno delle cellule. Hanno scoperto come il colesterolo influenza il meccanismo aumentando i livelli di colesterolo nelle cellule intestinali dei topi vivi. Lo hanno fatto in due modi: hanno nutrito un gruppo i topi con una dieta ricca di colesterolo e, in un altro gruppo, alterando un gene per rendere le cellule degli animali più ricche in colesterolo.

Il gene che hanno modificato controlla i fosfolipidi, il principale tipo di grasso che va a formare le pareti cellulari. Entrambi i modi di aumentare i livelli di colesterolo – dietetici e genetici – nei topi hanno causato la divisione e la moltiplicazione delle cellule staminali intestinali molto più velocemente. Ciò ha portato ad una rapida espansione del tessuto che riveste il loro intestino e ha aumentato il tasso di crescita dei tumori del colon. I risultati evidenziano un legame precedentemente non riconosciuto tra rimodellamento dei fosfolipidi e biosintesi del colesterolo cellulare, che regola la stabilità della produzione di cellule staminali intestinali e la comparsa di tumori. Queste nozioni si ricollegano in parte alla nozione delle lipid rafts menzionate all’inizio, le strutture di membrana ricche di colesterolo e fosfolipidi. Le cellule staminali ricapitolano alcuni aspetti delle cellule maligne per il loro alto tasso di replicazione; le attività dei loro recettori mitogeni sono sicuramente maggiori rispetto alle cellule che non entrano in fase di replicazione.

Se poi sono staminali con mutazioni oncogeniche di suo, si capisce che il semplice ambiente ricco di colesterolo faciliti le segnalazioni dei loro recettori di membrana senza bisogno che esse facciano rifornimento di ormoni o fattori di crescita. Uno studio pubblicato l’anno scorso, di un team indipendente, ha potuto appurate che un altro gene coinvolto nel metabolismo del colesterolo promuove la progressione maligna del tumore del colon retto, l’enzima ACAT2. Esso codifica per una colesterolo acil-trasferasi, che promuove la sintesi di esteri del colesterolo e che era stato visto promuovere anche la crescita del carcinoma epatico. Infine, vi è un altro meccanismo che è stato invocato dal metabolismo del colesterolo per la promozione dei tumori intestinali, quello dei suoi derivati ossidati (oxysterols). Questi derivati servono come molecole di segnalazione che regolano il ciclo cellulare, modificano le proteine e influenzano la propria sintesi.

Sono inoltre riconosciuti ligandi di fattori che regolano la trascrizione genica (SREBP-1a, ROR-alfa, PXR ed LXR-alfa) e sembrano influenzare i ritmi circadiani. È già noto che l’orologio circadiano controlla ogni aspetto della nostra vita, anche il metabolismo dei grassi. Il meccanismo circadiano centrale è posto nell’ipotalamo e orchestra altri orologi periferici in tessuti come fegato, colon e pancreas. Gli orologi periferici possono essere sincronizzati tramite diversi canali. Possono essere sincronizzati direttamente dal nucleo soprachiasmatico cerebrale (segnali neuronali e ormonali), attraverso il trascinamento del cibo o la temperatura corporea. Il metabolismo dei lipidi incentrato sul metabolismo del colesterolo è soggetto a una regolazione specifica diurna, basti pensare che la sintesi del colesterolo nel fegato avviene nelle ore notturne. Tanto è vero che la somministrazione delle statine avviene all’orario di cena.

Se questi dati fossero confermati, il tumore del colon-retto entrerebbe nella lista dei tumori la cui comparsa è regolata dal metabolismo dei grassi e in parallelo dei ritmi circadiani, come il carcinoma mammario, quello polmonare e, più recentemente, anche quello tiroideo.

a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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