Medicina personalizzata: trattare la carenza di CAD con il metabolita mancante

Gli scienziati del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute e del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa in Spagna hanno creato un test che determina quali bambini con carenza di CAD, una rara malattia metabolica, trarranno probabilmente beneficio dalla ricezione di uridina, un integratore alimentare che è notevolmente migliorato la vita di altri bambini con questa condizione. La carenza di CAD è un disordine congenito della glicosilazione (CDG), un termine generico per oltre 140 disturbi causati da mutazioni che compromettono la glicosilazione. Questo è il complesso processo mediante il quale le cellule costruiscono lunghe catene zuccherine, che si attaccano alle proteine ​​chiamate glicoproteine. I bambini con carenza di CAD presentano ritardi nello sviluppo, convulsioni, deficit cognitivo, anemia e altri sintomi gravi. Studi recenti hanno dimostrato che somministrare a questi bambini l’uridina, disponibile come integratore alimentare, può migliorare notevolmente i loro sintomi. Dopo aver ricevuto l’uridina, le loro convulsioni si sono fermate, lo sviluppo cognitivo e motorio è migliorato e la vigilanza è aumentata.

Quando nasciamo, riceviamo due copie di ciascuno dei nostri geni: uno da nostra madre e uno da nostro padre. Se un gene contiene una variazione che danneggia la sua funzione, guadagnando il titolo di “mutazione”, l’altro gene può funzionare come un backup che mantiene il corpo in funzione. Tuttavia, se entrambi i geni contengono mutazioni, la funzione viene completamente interrotta e può verificarsi una malattia. Il gene CAD è un enzima che ospita tre diverse attività enzimatiche tutte incatenate in sequenza per produrre pirimidine, un tipo di basi del DNA. L’ultima attività enzimatica è la orotato decarbossilasi, che converte l’acido orotico in uridina monofosfato (UMP), una pirimidina che è anche un componente dell’acido nucleico RNA. La carenza di CAD si verifica quando entrambe le copie del gene CAD contengono mutazioni e il corpo non è in grado di produrre uridina, una molecola essenziale per il metabolismo dell’RNA e un corretto smistamento delle catene di polisaccaridi nelle proteine. Solo 17 individui al mondo sono noti per avere la condizione, inclusi gli 11 bambini identificati nello studio.

Mentre ci sono più di 1.000 variazioni conosciute nel gene CAD, fino ad ora gli scienziati non sapevano se un cambiamento fosse semplicemente una variante, che non altera la funzione; o una mutazione, che interrompe la produzione di uridina. Queste informazioni sono necessarie ai medici per determinare il modo migliore di prendersi cura di questi bambini. Nello studio, gli scienziati hanno creato un test basato sulle cellule che è stato in grado di verificare se una variazione del CAD è patogena in base alla capacità della cellula di crescere con o senza uridina. I ricercatori hanno testato 25 casi sospetti di CAD, il che significa che i sintomi osservati dal medico corrispondevano alla malattia e erano presenti due varianti del gene CAD. Di questi campioni, gli scienziati hanno scoperto 11 che presentavano due variazioni o mutazioni dannose che interrompevano la produzione di uridina. Questi individui trarrebbero probabilmente beneficio dall’uridina supplementare e rappresenterebbero nuovi casi per il campo.

Hudson Freeze, PhD, direttore del Programma di Genetica umana presso Sanford Burnham Prebys e autore senior ha commentato: “L’effetto dell’uridina per alcuni bambini con deficit di CAD è a dir poco sorprendente. Questi bambini passano dall’allettamento a interagire con le persone e muoversi. Con questo test, possiamo fornire speranza ad alcune famiglie, risparmiando altre da aspettative non realistiche. È incredibilmente importante. Ora, abbiamo un test che ci dà una risposta “bianca o nera” definitiva sugli effetti di alcune variazioni del gene CAD. È importante avere queste informazioni perché i medici dovranno continuare a cercare la mutazione che causa i sintomi del bambino o iniziare immediatamente la terapia con uridina. Prima possiamo ottenere risposte definitive, più velocemente possiamo intraprendere azioni che possano aiutare al meglio questi bambini. È probabile che solo una manciata delle 1.000 varianti del gene CAD causino cambiamenti dannosi alla produzione di uridina. Il test ci consente di identificare queste varianti e di aiutare i bambini affetti a ottenere il miglior trattamento possibile”.

Lo studio è stato pubblicato su Genetics in Medicine.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista In Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Del Caño-Ochoa F et al. Genet Med 2020 May 28.

Zhou L, Xu H et al. Front Neurol. 2020 Feb; 11:64.

Del Caño-Ochoa F et al. Subcell Biochem 2019; 93:505-538.  

Saudubray JM et al. Dial Clin Neurosci. 2018; 20(4):301-325.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2308 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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