Atrofia muscolare spinale: fra le tante strategie allo studio, anche i farmaci ufficiali possono servire

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia autosomica recessiva caratterizzata dalla degenerazione dei motoneuroni del midollo spinale e dall’atrofia muscolare. È una delle cause più frequenti di mortalità infantile con un’incidenza stimata di 1 / 6000–1 / 10000 neonati. L’età di insorgenza e un continuum di gravità nei pazienti con SMA hanno portato a una classificazione delle forme di malattia di tipo I (grave), di tipo II (intermedio) e di tipo III (moderato). La SMA è causata dalle mutazioni della perdita di funzione del gene del motoneurone 1 (SMN1) di sopravvivenza che porta a una carenza della proteina SMN funzionale. SMN1 ha una copia quasi identica, SMN2 che produce solo bassi livelli della proteina SMN. Nella maggior parte dei pazienti, il numero di copie di SMN2 è parallelo alla gravità della malattia. La SMN è un componente principale di un complesso proteico che ha un ruolo generale nell’assemblaggio di particelle di proteina-​​RNA (RNP) con un gruppo di proteine ​​chiamate Gemin. Oltre al suo ruolo nella biologia snRNP e nella giunzione pre-mRNA, i complessi SMN e Gemins si localizzano nei dendriti e negli assoni che regolano il trasporto la traduzione locale di RNA specifici, compresi quelli che codificano per beta-actina, Gap43, Anxa2 e Nrn1, tutte protein delle sinapsi.

I ricercatori sono allo studio per trovare sostanze che possano aumentare i livelli della proteina SMN2, perché possa compensare la funzione mancante del gene fratello SMN1. Studi passati hanno identificato gli inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC1) come possibile soluzione terapeutica. Effettivamente, da sostanze naturali che bloccano questo enzima a composti elaborati allo scopo o per altre patologie, gli inibitori della HDAC1 sono risultati un’opzione efficace. Tra le molecole naturali, l’acido butirrico (costituente del burro) ed il sulforafano (presente nei broccoli, nei cavolfiori e ortaggi simili) sono efficaci ma non possono trovare applicazione pratica per la loro emivita biologica troppo breve e la bassa affinità per l’enzima. Farmaci specifici con lo stesso effetto, come scriptaid e tricostatina, invece sono risultati nella pratica molto più efficienti. Una seconda strategia è quella di modulare il metabolismo dell’RNA attraverso la tecnologia antisenso. L’unico farmaco di questa tipologia che ha superato diversi trials clinici con successo è il nusinersen. Una terza strategia è quella di battere sulle librerie di composti chimici per stimolare la funzione dei complessi RNPs malfunzionanti per l’assenza della proteina SMN1.

Qualche anno fa, uno dei potenziali composti identificati e potenzialmente in grado di fare ciò è risultata la flunarizina. Questo farmaco è usato in svariate condizioni a carico del cervello come emicrania, difetti di circolazione cerebrale e alcuni tipi di vertigini. Alcuni ricercatori dell’Università di Parigi e del CNR francese hanno indagato su come la flunarizina possa influenzare la composizione dei complessi SMN. Trattando cellule nervose SMA in coltura con il farmaco, la flunarizina ha fatto aumentare la quota di Gemin-2, -3 e -4, mentre la proteina SMN ed altre componenti non sono variate. Il farmaco, però, ha fatto ridurre alcuni tipi di RNA messaggero fra cui ne è spiccato uno, secondo i ricercatori. Si tratta quello della proteina Txnip, necessaria per il metabolismo ossidativo cellulare. Questa, infatti, è l’inibitore naturale della tioredoxina-1 (Trx1), la maggiore proteina cellulare antiossidante. Questo vuol dire, secondo gli esperti, che la malattia conduce ad alterazioni del metabolismo degli acidi nucleici che porta allo stress ossidativo. Con una maggiore quantità di Txnip, la tioredoxina si trova impedita in parte nella sua azione antiossidante. Ma se la flunarizina riduce la sintesi del suo inibitore, le difese antiossidanti cellulari diventano più efficienti.

Altri due effetti della flunarizina sono stati la redistribuzione dei complessi RNPs cellulare con un pattern che dava parvenza di una certa normalità; e il dimezzamento della proteina cellulare TDP-43. Questa è quella che risulta mutata nella maggioranza dei casi genetici di SLA. Anche questa proteina è una regolatrice del metabolismo dell’RNA e nella SLA la sua mutazione provoca la comparsa di aggregati cellulari simili a quelli osservati nella SMA. I ricercatori pensano che le terapie precedentemente sviluppate per la SMA possano essere parzialmente efficaci perché oltre alla proteina SMN ci sarebbe necessità di agire anche sulle proteine Gemin o su altri costituenti dei complessi SMN. L’utilizzo della flunarizina è sicuro perché questo farmaco è usato da decenni nella pratica clinica. Secondo gli scienziati gli servirebbe soltanto un direzionamento (re-purposing) dedicato alla SMA; e questo è molto più semplice da ottenere quando le fasi pre-cliniche (che durano anni) sono superate.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sapaly D, Delers P et al. Front Mol Biosci 2020; 7(55):1-12.

Nussbacher JK, Tabet R et al. Neuron 2019; 102:294–320.

Lowes LP, Alfano LN et al. Pediatr Neurol 2019; 98:39–45.

Khalil B, Morderer D et al. Brain Res 2018; 1693(A):75–91.

Sapaly D, Dos Santos M et al. Sci Rep. 2018; 8:2075–91.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2450 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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