Come guardare una partita di biliardo al microscopio: ecco svelato come funziona l’anestesia

La chirurgia sarebbe inconcepibile senza l’anestesia generale, quindi può sorprendere che, nonostante i suoi 175 anni di uso medico, medici e scienziati non siano stati in grado di spiegare come gli anestetici rendano temporaneamente i pazienti privi di coscienza. Dal primo etere etilico, al cloroformio fino agli anestetici cloro-fluorurati più moderni, tutti hanno in comune una struttura molto semplice ma un altrettanto meccanismo d’azione oscuro.

Un nuovo studio di Scripps Research pubblicato in Proceedings of National Academies of Sciences (PNAS) risolve questo mistero medico di vecchia data. Utilizzando moderne tecniche microscopiche su scala nanometrica, oltre a intelligenti esperimenti in cellule viventi e moscerini della frutta, gli scienziati mostrano come gruppi di lipidi nella membrana cellulare fungano da intermediario mancante in un meccanismo in due parti. L’esposizione temporanea all’anestesia fa sì che i gruppi lipidici si spostino da uno stato ordinato a uno disordinato e poi di nuovo indietro, portando a una moltitudine di effetti successivi che alla fine causano cambiamenti nella coscienza. La scoperta del chimico Richard Lerner, MD, e del biologo molecolare Scott Hansen, PhD, risolve un dibattito scientifico secolare, che ancora oggi cova: gli anestetici agiscono direttamente sulle porte delle membrane cellulari chiamate canali ionici o agiscono in qualche modo la membrana per segnalare i cambiamenti cellulari in un modo nuovo e inaspettato?  Ci sono voluti quasi cinque anni di esperimenti, inviti, dibattiti e sfide per arrivare alla conclusione che è un processo in due fasi che inizia nella membrana.

La perturbazione degli anestetici ordina ai gruppi lipidici all’interno della membrana cellulare noti come “zattere lipidiche” (lipid rafts) di iniziare il segnale. La capacità dell’etere di indurre la perdita di coscienza fu dimostrata per la prima volta su un paziente con tumore presso il Massachusetts General Hospital di Boston nel 1846, all’interno di un teatro chirurgico che in seguito divenne noto come “Ether Dome”. La procedura fu così consequenziale che fu catturato in un famoso dipinto, “First Operation Under Ether”, di Robert C. Hinckley. Nel 1899, il farmacologo tedesco Hans Horst Meyer, e poi nel 1901 il biologo britannico Charles Ernest Overton, conclusero sagacemente che la solubilità lipidica dettava la potenza di tali anestetici. Durante il suo precedente dottorato di ricerca, il Dr. Hansen continuava a pensare che non poteva essere l’unico convinto del ruolo delle zattere lipidiche di membrana. In effetti, trovò una figura del documento PNAS di Lerner del 1997, “Un’ipotesi sull’analogo endogeno dell’anestesia generale”, che proponeva proprio un tale meccanismo. Molti altri scienziati, attraverso un secolo di sperimentazione, avevano cercato le stesse risposte, ma mancavano di diversi elementi chiave.

In primo luogo, i microscopi in grado di visualizzare complessi biologici più piccoli dei limiti di diffrazione della luce, e in secondo luogo, recenti intuizioni sulla natura delle membrane cellulari e la complessa organizzazione e funzione della ricca varietà dei loro complessi lipidici. Usando la tecnologia microscopica vincitrice del premio Nobel, in particolare un microscopio chiamato dSTORM, abbreviazione di “microscopia a ricostruzione ottica stocastica diretta”, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio Hansen ha aggiunto del cloroformio a cellule in coltuta e ha visto qualcosa come il colpo di apertura di una partita a biliardo. L’esposizione delle cellule al cloroformio ha aumentato fortemente il diametro e l’area dei cluster lipidici della membrana cellulare chiamati ganglioside GM1. Quello che stava guardando era uno spostamento nell’organizzazione del cluster GM1, uno spostamento da una palla molto fitta a un disordine interrotto. Man mano che cresceva, GM1 ne versava il contenuto, tra cui un enzima chiamato fosfolipasi D2 (PLD2). “Taggando” PLD2 con una sostanza chimica fluorescente, Hansen è stato in grado di guardare attraverso il microscopio dSTORM mentre PLD2 si spostava come una palla da biliardo lontano dal GM1 e su un diverso gruppo lipidico meno preferito chiamato PIP2.

Questo attivava le molecole chiave all’interno dei cluster PIP2, tra questi, i canali ionici di potassio TREK1 e il loro attivatore lipidico, l’acido fosfatidico (PA). L’attivazione di TREK1 in pratica congela gli impulsi elettrici dei neuroni e quindi porta alla perdita di coscienza. I canali di potassio TREK1 rilasciano potassio e questo iper-polarizza la fibra nervosa (rallenta i flussi elettrici) che non conduce più impulsi. Lerner ha insistito per convalidare i risultati in un modello di animale vivente. Il moscerino comune della frutta, Drosophila melanogaster, ha fornito questi dati. L’eliminazione dell’espressione PLD nelle mosche li ha resi resistenti agli effetti della sedazione. In effetti, hanno richiesto il doppio dell’esposizione all’anestetico per dimostrare la stessa risposta. Tutte le mosche alla fine hanno perso conoscenza, suggerendo che il PLD aiuta a stabilire una soglia, ma non è l’unico percorso che controlla la sensibilità anestetica. Hansen e Lerner affermano che le scoperte sollevano una miriade di nuove possibilità allettanti che possono spiegare altri misteri del cervello, compresi gli eventi molecolari che ci portano ad addormentarci. L’ipotesi originale di Lerner del 1997 sul ruolo delle “matrici lipidiche” nella segnalazione è nata dalle sue ricerche sulla biochimica del sonno e dalla sua scoperta di un lipide soporifero, l’oleamide, che è un endocannabinoide (cannabis-simile).

Ha poi concluso: “Riteniamo che questo sia fondamentale, ma c’è ancora molto lavoro da fare e deve essere svolto da molte persone. Le persone inizieranno a studiare questo per tutto ciò che puoi immaginare: sonno, coscienza, tutti quei disturbi correlati. L’etere è stato un dono che ci aiuta a comprendere il problema della coscienza. Ha fatto luce su un percorso finora non riconosciuto che il cervello si è chiaramente evoluto per controllare le sue funzioni superiori”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Pavel MA et al. Proc Natl Acad Sci USA May 28; 202004259.

Pavel MA et al. Anesth Analgesia 2019 Oct; 129(4):973-982.

Sierra-Valdez FJ et al. Biochim Biophys Acta 2016; 1858(11):2603.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2445 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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