La sclerodermìa (anche conosciuta come sclerosi sistemica o SSc) è una malattia del tessuto connettivo con un’eziologia autoimmune, caratterizzata da un’eccessiva fibrosi nella pelle e vari organi interni. Più del 90% dei pazienti con SSc è positivo per autoanticorpi come topoisomerasi I anti-DNA, anti-centromero e anti-RNA polimerasi. Uno studio ha dimostrato che i pazienti con SSc presentavano anomalie distinte dei compartimenti delle cellule B del sangue caratterizzati da cellule B ingenue espanse e cellule B a memoria attiva. Il fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) è una citochina presente a livelli elevati nei pazienti con SSc ed è correlata con la gravità della malattia. I linfociti B sono importanti per la produzione di anticorpi, la presentazione dell’antigene e la produzione di citochine. Esistono due sottogruppi di cellule B: i linfociti B regolatori (Bregs) e B effettori (Beffs).

I linfociti Bregs produttori di interleuchina-10 (IL-10) sono ora riconosciuti come regolatori negativi del sistema immunitario, dell’infiammazione e dell’autoimmunità sulla base di studi con soggetti umani e modelli murini di malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e la sclerosi multipla. Le cellule B dei pazienti con SSc stimolate da BAFF hanno mostrato una maggiore capacità di produrre IL-6. Questa citochina svolge un ruolo importante nella fibrosi tissutale e nell’autoimmunità nella patogenesi della SSc ed è quindi considerata un bersaglio terapeutico candidato. Alcuni immunosoppressori generali impiegati nella malattia sono prednisone, tacrolimus, micofenolato mofetile e la ciclofosfamide. La fibrosi cutanea di due pazienti con SSc diffusa è stata nettamente migliorata dopo il trattamento con l’anticorpo anti-IL-6 tocilizumab. Uno studio di fase 2 su tocilizumab ha dimostrato un miglioramento clinicamente significativo della fibrosi cutanea in pazienti con SSc. 

Un recente studio internazionale, tuttavia, ha fatto un’importante scoperta sul ruolo chiave dei macrofagi, un tipo di cellula immunitaria che risulta implicata anche nella sclerodermìa. Pubblicato negli Annali delle Malattie Reumatiche, oltre a confermare molti geni precedentemente implicati nella predisposizione genetica alla malattia, lo studio ha inoltre scoperto centinaia di geni che in precedenza non erano noti per essere associati alla SSc. La ricerca ha stabilito per la prima volta un nesso decisivo tra i macrofagi derivati ​​da pazienti con sclerosi multipla e sclerosi sistemica. Lo studio ha anche dimostrato il ruolo svolto dai macrofagi nello sviluppo della malattia a causa di fattori genetici noti, come il caso del gene di suscettibilità GSDMA, che è stato coinvolto nella morte cellulare nella pelle ed è stato associato alla malattia in 4.436 pazienti, ma la cui funzione nei macrofagi da pazienti con SSc non era chiara.

Precedenti studi genetici hanno trovato vari geni associati alla suscettibilità alla SSc, ma finora non è noto per certo quale tipo di cellule sia cruciale per lo sviluppo della malattia. Il team ha utilizzato analisi trascriptomiche e genetiche avanzate su 57 pazienti con SSc e stabilito in modo decisivo il ruolo di centinaia di geni dei macrofagi nello sviluppo della patologia. Uno studio di quest’anno ha infine paragonato la suscettibilità dei loci genetici sia in caso di SSc che scleroderma localizzato. I dati hanno rivelato che le concordanze comuni riguardano i geni STAT-4, CTLA-4, IKZF-3, IRF-8 e SAMDL9. Queste sono tutte proteine che legano il DNA regolando l’espressione genica, in prevalenza proprio nel sistema immunitario. Quindi se ci sono punti in comune fra le due condizioni, gli scienziati ritengono che si possano sviluppare strategie terapeutiche che valgano per entrambe.

Queste scoperte forniscono un nuovo punto di partenza per comprendere meglio l’eziologia della malattia, le sue cause genetiche e sviluppare terapie più selettive.

• a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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