Aneurisma dell’aorta: cos’è e come si pensa di prevenirlo lavorando sui meccanismi dell’invecchiamento

L’arteria principale che trasporta sangue ricco di ossigeno dal cuore all’addome è conosciuta come l’aorta addominale. Robusta e con pareti spesse, questo vaso principale è stato costruito per resistere in teoria a una vita di utilizzo. Ma proprio come le autostrade percorse da auto e camion, troppa forza sulle sue superfici ed esposizione a determinati fattori ambientali possono causare l’usura e l’indebolimento del vaso nel tempo, indebolimento che può portare all’aneurisma dell’aorta addominale (AAA), un rigonfiamento nella parete aortica che presenta un alto rischio di rottura. L’evento di rottura di un aneurisma aortico è tanto drammatico quanto mortale: solitamente il paziente si accascia al suolo in preda ad un dolore lacerante e che gli impedisce di muoversi. La sua intensità è tale che può provare persino dolore alla normale respirazione. Tutto può consumarsi in uno o due minuti: il paziente diventa pallido, confuso, la pelle diventa sudata e fredda per la profonda caduta della pressione arteriosa. Ci può essere tachicardia come reazione compensatoria. La metà dei casi perde conoscenza già nel primo minuto e tra l’80 ed il 90% dei casi arriva al pronto soccorso già deceduto.

Il rischio di AAA è elevato nei fumatori, in particolare negli uomini di età superiore ai 50 anni, e non esiste una cura. La sopravvivenza a lungo termine è scarsa, specialmente per i pazienti con grandi aneurismi e per coloro che non sono in grado di sottoporsi a un intervento chirurgico per prevenire eventuali rotture. Ma ora, una nuova ricerca degli scienziati della School of Medicine della Temple University (TUSOM) suggerisce che l’AAA può essere prevenuto terapeuticamente. Nel lavoro pubblicato sulla rivista Cardiovascular Research, mostrano per la prima volta negli animali che il blocco di una molecola nota come proteina 1 correlata alla dinamina (Drp1) può impedire lo sviluppo dell’aneurisma. Mentre il meccanismo molecolare della comparsa dell’aneurisma era sconosciuto, gli scienziati sospettavano una connessione con i mitocondri, gli organelli che forniscono energia alle cellule. Si sono interessati soprattutto a come i processi chiamati fissione e fusione mitocondriale influenzano l’AAA. Fissione e fusione sono normali processi attraverso i quali i mitocondri si dividono e si ricombinano per mantenere la loro funzione.

Ma l’infiammazione dei vasi sanguigni, che può essere causata dal fumo, diabete, dall’invecchiamento e da altri fattori, fa sì che i mitocondri si spostino verso la fissione. Questo dannoso processo di frammentazione, che è regolato da Drp1, compromette gravemente l’integrità della via aortica, come il sottosuolo di una sbriciolatura della superstrada. Il team di ricerca ha osservato livelli elevati di Drp1 nell’aorta addominale di pazienti umani con AAA. Hanno anche osservato aumenti simili di Drp1 nei tessuti AAA di topi progettati per sviluppare la condizione. Per studiare il significato di Drp1 elevato, i ricercatori hanno trattato topi AAA con un composto sintetico chiamato Mdivi1, che agisce come inibitore di Drp1. Mdivi1 ha dimostrato di attenuare lo sviluppo di AAA, basato sulla misurazione del diametro dell’aorta addominale e sullo studio molecolare delle cellule muscolari lisce vascolari. Mentre i topi trattati avevano ancora la pressione alta associata alla loro condizione, mdivi1 li proteggeva completamente dalla rottura dell’aorta. L’inibizione di Drp1 è stata inoltre associata a una ridotta risposta allo stress nelle cellule vascolari.

Queste risposte includevano una ridotta infiltrazione di cellule infiammatorie e una ridotta senescenza, che è caratterizzata da un deterioramento cellulare correlato all’invecchiamento. Gli scienziati pensano che la senescenza possa essere un fattore trainante dietro la comparsa di AAA. La frammentazione accompagnata da una ridotta funzione mitocondriale e un accelerato invecchiamento vascolare, hanno posto le basi per un aumento della senescenza prematura e del fenotipo secretorio chiamato SASP, una condizione infiammatoria cronica correlata all’invecchiamento. Ma mentre i pazienti umani e gli animali con AAA appaiono giovani all’esterno, i loro sistemi vascolari in genere mostrano un invecchiamento significativo. In studi separati, il team ha anche confermato che questo invecchiamento interno del sistema cascolare è indotto nel modello animale reso iperteso con angiotensina 2 (AT2), un ormone interno che innalza la pressione arteriosa.

Uno dei meccanismi con cui questo ormone trasduce i suoi segnali cellulari è quello di innalzare temporaneamente la produzione di radicali liberi (ROS); quello stress ossidativo serve per un breve periodo di tempo a modificare alcune risposte cellulari. Nell’ipertensione, l’azione dell’AT2 continua se non viene contrastata dai sartanici, un gruppo di farmaci molto comune per trattare questo problema. Azione continua del’AT2 vuol dire stress ossidativo continuato e danno continuato parimenti ai mitocondri. In futuro il team prevede di esplorare in modo più approfondito i meccanismi coinvolti nella fissione e fusione mitocondriale mediata da Drp1 e come si legano all’AAA e ad altre malattie cardiovascolari. Sono convinti che il mantenimento dell’equilibrio mitocondriale fissione-fusione sembra essere fondamentale per attenuare la senescenza e avere una sana funzione cardiovascolare. Un inibitore Drp1, quindi, può essere la risposta terapeutica al raggiungimento di questo obiettivo per le persone a rischio di aneurisma aortico.