La neuropatia CMT svela come elaborare la mielina: tra grassi e proteine potrebbero spuntare terapie

Molti delle nostre fibre nervose (assoni) sono avvolte da una guaina mielinica, che assicura che i segnali possano essere inviati quasi istantaneamente dal cervello ai muscoli e agli organi. Tuttavia, i difetti geneticamente programmati nella mielinizzazione si verificano nel vasto gruppo di neuropatie ereditarie, interrompendo questo processo di segnalazione. Ciò comporta l’insorgenza di una varietà di deficit neurologici che si verificano nei nervi periferici e la degenerazione delle fibre nervose. Questo è il caso della malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT), la neuropatia ereditaria più comune. La CMT di tipo 4B è caratterizzata da un esordio molto precoce della malattia; i malati sono spesso già confinati su una sedia a rotelle nella loro adolescenza. Nel peggiore dei casi, la neurodegenerazione si diffonde alle vie respiratorie, il che può portare alla morte per insufficienza respiratoria. Una mutazione genetica provoca danni progressivi allo strato isolante di mielina dei nervi periferici, con conseguenti gravi disabilità nel caso del CMT di tipo 4B, ad esempio. Poiché la base molecolare è in gran parte sconosciuta, questo tipo di CMT è non curabile fino ad oggi.

È quindi tanto più importante esplorare i meccanismi molecolari in gran parte sconosciuti della malattia. Questo è esattamente ciò che hanno fatto gli scienziati del Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) di Berlino, in collaborazione con team di ricercatori guidati dalla professoressa Alessandra Bolino (IRCCS Ospedale San Raffaele University, Milano), la professoressa Arnaud Echard (Sorbonne Université / Institut Pasteur, Parigi) e il professor Genaro Patiño-López (Hospital Infantil, Messico). Il team congiunto è stato in grado di evidenziare un nuovo meccanismo molecolare: secondo la loro scoperta, la proteina Rab35 e la via di segnalazione mTOR svolgono un ruolo centrale nella formazione di guaine mieliniche nel sistema nervoso periferico. I primi esperimenti in vivo mostrano che dalle scoperte si possono derivare nuove terapie. Studiando la proteina Rab35, il team di Berlino ha scoperto per caso che questa piccola proteina G, che è coinvolta nella regolazione del trasporto intracellulare della membrana, interagisce con tre proteine ​​associate a CMT4B.

A causa di una mutazione genetica, MTMR2, MTMR5 e MTMR13 non funzionano correttamente nei pazienti con CMT 4B o sono completamente carenti. Queste tre proteine ​​critiche appartengono al gruppo delle fosfatasi correlate alla miotubularina (MTMR) che rimuovono specificamente i fosfati dai lipidi di segnalazione PI3P e PI(3,5)P2 nel gruppo 3′-fosfato. In parole più semplici, Rab35 regola la crescita longitudinale della guaina mielinica legando e reclutando le due pseudo-fosfatasi MTMR13 e MTMR5, e quindi anche la fosfatasi attiva MTMR2 legata ad essa in un complesso. La nuova scoperta è stata che Rab35 lega questo complesso lipide-fosfatasi, e quindi svolge un ruolo chiave nella regolazione della formazione della guaina mielinica. Il rilevamento è stato confermato nei topi knock-out che mancano specificamente della proteina Rab35 nelle cellule di Schwann, le cellule del sistema nervoso che producibi guaine di mielina. La perdita della proteina Rab35 ha portato alle anomalie e, infine, alla distruzione degenerativa (demielinizzazione) delle guaine mieliniche nel nervo sciatico.

Per coincidenza, i ricercatori hanno osservato un’attività anormalmente elevata della via di segnalazione mTORC1, uno dei complessi di segnalazione centrale per regolare la formazione della guaina mielinica nel tessuto nervoso attraverso la sintesi proteica. Il blocco del complesso iperattivo mTORC1 usando il farmaco rapamicina ha parzialmente salvato il danno ai nervi nei topi knock-out. Ulteriori esperimenti su cellule in coltura in cui era stata soppressa l’espressione di Rab35, hanno confermato gli effetti positivi dell’inibizione di mTORC1 su guaine mieliniche difettose. I ricercatori sono stati anche in grado di trarre una conclusione importante dall’assenza della proteina Rab35: mTORC1 è iperattivo perché i fosfati PI 3 non sono più regolati, causando l’accumulo di fosfolipidi. Gli scienziati hanno ipotizzato che questo processo patologico derivi da una compromissione del reclutamento di complessi MTMR. Al contrario, ciò significherebbe che Rab35 normalmente sopprime l’attività di mTORC1 reclutando le fosfatasi MTMR nei lisosomi, gli organelli cellulari che distruggono le proteine e riciclano gli aminoacidi.

I risultati offrono anche un barlume di speranza ai pazienti con CMT4B: il trattamento terapeutico con farmaci che inibiscono mTORC1 come la rapamicina potrebbe migliorare la progressione della malattia. Sarebbe la prima opzione di trattamento per questa grave condizione. In breve, i risultati hanno un grande impatto per la ricerca di base: Rab35 è un regolatore precedentemente non identificato della formazione della guaina mielinica nel sistema nervoso periferico e un repressore della sintesi delle proteine attraverso mTORC1. Questo vuol dire che con questa informazione può essere applicata a tutte le malattie nervose che mostrano difetti della mielina; viene subito in mente la sclerosi multipla ma decine di altre condizioni possono beneficiare di questa informazione. Comprendere meglio come la mielina si costruisce e si smantella può fornire informazioni preziose per costruire molecole dirette a stimolare direttamente il riparo della mielina.

Il lavoro è stato ora pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Communications.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Sawade L et al., Haucke V. Nat Commun 2020 Jun 5; 11(1):2835.

Abdalla-Moady T et al. Mol Neurobiol. 2018 Apr; 55(4):3546-3550. 

Fogarty EA et al. Hum Mol Genet. 2016 Sep 15; 25(18):3925-36. 

Kononenko NL, Puchkov D et al. Neuron 2014 Jun; 82(5):981-88. 

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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