Avacopan: il trial clinico ADVOCATE conferma il nuovo farmaco contro le vasculiti

La vasculite ANCA-associata (AAV) è una malattia sistemica che coinvolge la formazione di speciali autoanticorpi (i cosiddetti anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili / ANCA) e l’infiammazione vascolare. Esistono diverse malattie associate al coinvolgimento di reni, polmoni, tratto respiratorio superiore, cuore, pelle e sistema nervoso; sono anche possibili corsi di malattia potenzialmente letali. In generale, questa malattia pericolosa per la vita comprende tre forme correlate di vasculite dei piccoli vasi: granulomatosi con poliangite (GPA), poliangite microscopica (MPA) e granulomatosi eosinofila con poliangiite (o vasculite di Churg-Strauss). Viene fornita una terapia immunosoppressiva, che può portare ad infezioni come effetto collaterale noto, tra gli altri. I moderni immunosoppressori (ad es. Rituximab, un anticorpo monoclonale anti-CD20) non bloccano l’intero sistema immunitario come i corticoidi, ad esempio, ma solo parti di esso, quindi altri percorsi del sistema immunitario continuano a funzionare. In effetti, sebbene i glucocorticoidi abbiano un inizio relativamente rapido di azione, il loro uso è associato a un impatto complessivamente negativo sulla salute e sulla qualità della vita del paziente.

Nel trattamento della vasculite ANCA, questi includono un aumento dei rischi di infezione, diabete mellito, fratture, sanguinamento gastrointestinale, ipertensione. Sono stati segnalati anche aumento di peso, disturbi del sonno e disturbi neuropsichiatrici (inclusi irritabilità, ansia, depressione e iperattività). Un ruolo nella patogenesi dell’AAV è anche svolto dal sistema del complemento del sistema immunitario, in particolare il fattore C5a del complemento. Il ligando del complemento infiammatorio C5a e il suo recettore C5aR (indicato anche come CD88) sembrano svolgere un ruolo centrale nella patogenesi della vasculite ANCA-associata. Quando stimolato da citochine infiammatorie, l’attivazione dell’asse C5a/C5aR genera un ciclo di auto-amplificazione che guida il processo vasculitico necrotizzante acuto da globuli bianchi neutrofili, innescati dalla loro interazione con gli ANCA. La distruzione dei vasi sanguigni significa che il tessuto a valle subirà deprivazione di afflusso di sangue, e quindi ossigeno. Avacopan è un antagonista selettivo per via orale C5aR che inibisce l’attivazione delle cellule immunitarie indotta da C5a e quindi l’AAV – come già dimostrato in due studi clinici di Fase II.

Lo studio di fase III ADVOCATE ha valutato la sicurezza e l’efficacia di avacopan, anche per quanto riguarda le dosi più basse di glucocorticoidi necessarie con avacopan. I pazienti sono stati randomizzati 1: 1 e hanno ricevuto, nel corso di un anno, il prednisone glucocorticoide (n = 164) o avacopan (n = 166) in combinazione con a) ciclofosfamide (orale o endovenosa) seguita da azatioprina o b) quattro infusioni di rituximab (RTX). I pazienti sono stati stratificati sulla base del trattamento (RTX o ciclofosfamide somministrata per via orale), il tipo specifico di ANCA e la malattia AAV di nuova diagnosi o recidivante. La risposta al trattamento (remissione, endpoint primario) è stata definita come BVAS = 0 (punteggio dell’attività della malattia) più riduzione del prednisone (almeno quattro settimane prima della settimana 26). La remissione sostenuta era presente in assenza di recidive dalla settimana 26 alla 52. Alla settimana 26, il 72% dei soggetti ha ottenuto la remissione nell’avacopan rispetto al 70% nel gruppo prednisone. Alla settimana 52, il 65,7% dei soggetti ha raggiunto una remissione sostenuta nell’avacopan rispetto al 54,9% nel gruppo prednisone ottenendo sia la non inferiorità che la superiorità rispetto al gruppo prednisone.

Il professor David Jayne, ha spiegato e commentato: “L’AAV deve essere trattata con immunosoppressori. Tuttavia, gli effetti collaterali di queste sostanze possono essere gravi, specialmente a dosi più elevate protratte nel tempo. Con avacopan, un farmaco che potrebbe essere disponibile in un breve futuro, si ottiene una riduzione dell’uso di corticoidi e una remissione più prolungata – nello studio, almeno il 10% in più di pazienti era ancora in remissione dopo un anno. Il beneficio di avacopan nei pazienti con coinvolgimento renale è stato notevole ed è stato ben tollerato. La ricerca sta sviluppando farmaci immunosoppressori o immunomodulatori sempre più mirati per molte aree della medicina. Questo è così importante, perché malattie potenzialmente pericolose per la vita come l’AAV spesso richiedono trattamenti che a loro volta comportano rischi. Sono quindi urgentemente necessarie nuove sostanze immunosoppressive e mirate specificamente per migliorare ulteriormente le terapie ed evitare gli effetti collaterali degli steroidi ad alto dosaggio”.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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