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Carcinoma del Surrene

Adenocarcinoma surrenale

La ghiandola surrenale, o surrene, è un organo situato al di sopra del rene. Ha una forma triangolare, e risulta formato da diverse componenti. La parte centrale, midollare del surrene, produce l’adrenalina e la noradrenalina; la parte esterna, corticale, produce gli ormoni steroidei. Di questi, il cortisolo regola i livelli di zucchero nel sangue (glicemia), mentre l’aldosterone gioca un ruolo importante nella regolazione della pressione arteriosa e della funzione renale. Infine, molto importanti in particolari situazioni cliniche sono alcuni ormoni sessuali maschili (androgeni) e femminili (precursori degli estrogeni). Tutti questi ormoni interagiscono tra di loro e/o con le tropine di origine ipofisaria.
Da questa breve descrizione si può capire quanto sia importante il ruolo di questa ghiandola nel sistema endocrino, e quanto una patologia tumorale con attività funzionale conservata ma non soggetta a retroregolazione (feedback) a carico di essa possa alterare la produzione degli ormoni causando quadri clinici caratteristici ed, a volte, molto complessi. I tumori della ghiandola surrenale possono localizzarsi sia a livello corticale che midollare, ed avere una natura benigna o, più di rado, maligna.

I tumori più frequenti della corticale sono, fra i benigni, l’adenoma surrenalico e l’iperplasia nodulare surrenalica, mentre, fra i maligni, il carcinoma corticosurrenalico. I tumori della midollare del surrene sono prevalentemente rappresentati dal feocromocitoma, dal ganglioneuroma, fra i benigni, e dal feocromoblastoma ed il neuroblastoma, fra i maligni. Questi tumori colpiscono più spesso i soggetti di età compresa fra i 30 e i 50 anni, ma vi è un secondo picco di insorgenza che riguarda i bambini di età inferiore ai 5 anni. I fattori di rischio non sono noti, e non è stata documentata alcuna relazione con il fumo né con la familiarità, sono state rilevate solo alcune associazioni con determinate mutazioni genetiche. Ulteriore nozione degna di nota è che le neoplasie localizzate a livello corticale possono essere ulteriormente distinte in secernenti (producono ormone) e non secernenti (non producono ormone).

Epidemiologia

La comprensione della tumorigenesi surrenalica è stata impegnativa poiché gli studi molecolari sul carcinoma surrenalico si sono basati su un piccolo numero di campioni. Fino a poco tempo fa erano diretti principalmente a geni candidati. È stato con questo approccio che i primi studi genetici sull’adenocarcinoma surrenale (ACC) sono iniziati con la delucidazione di sindromi genetiche rare (ad esempio sindrome di Li Fraumeni, sindrome di Beckwith Wiedemann) in cui gli ACT sono una manifestazione. Hanno portato alla scoperta dei principali percorsi molecolari disfunzionali nei tumori surrenalici, come il percorso IGF, il percorso Wnt e il soppressore tumorale TP53. Sono state descritte mutazioni della linea germinale di TP53 con una prevalenza di mutazione del 3,9%.

Patogenesi

L’analisi dell’espressione genica ha mostrato che IGF2, un fattore di crescita fetale impresso nel locus del cromosoma 11p15, è sovraregolato e sovraespresso nell’ACC. Un altro gene nel locus 11p15, H19 (un RNA non codificante per proteine) associato con l’inibizione dell’espressione di IGF2, è sottoespresso in ACC, mentre la β-catenina (CTNNB1) è frequentemente attivata attraverso mutazioni CTNNB1 e anche associata a un esito sfavorevole. In circa il 25% delle neoplasie adrenocorticali sporadiche sia benigne che maligne sono evidenti mutazioni con guadagno di funzione della β-catenina. Zheng et al (2016) hanno riscontrato che il 41% dei casi di ACC presenta alterazioni dei geni ZNRF3, CTNNB1, APC e MEN1 con conseguente modifica della via Wnt / β-catenina.

È stato confermato che i recettori accoppiati alla tirosin-chinasi sono attivi in ​​modo anormale nel percorso IGF, il fattore di crescita epidermico (EGF), il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) e il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF). Questi percorsi sono associati alla sopravvivenza cellulare, proliferazione, angiogenesi, resistenza all’apoptosi e metastasi. Inoltre, i patterns di metilazione del DNA sono decisamente variati dal tessuto surrenale tumorale rispetto a quello normale. Dalle indagini più recenti, almeno 52 geni sono ipermetilati e “silenziti” nell’ACC. Inoltre, dei geni differenzialmente metilati nell’ACC primario, rispetto ai campioni di tessuto benigno, diversi siti genici CpG sono stati metilati in modo differenziale compresi quelli associati a KCTD12, KRREL, SYNGR1 e NTNG2 e quelli nella regione impressa sul cromosoma 11p15, inclusi IGF2 e H19 stessi.

Sintomi clinici

Da un punto di vista sintomatologico la suddivisione dei tumori in secernenti e non secernenti è molto utile per comprendere le modalità con cui si presentano le patologie oncologiche surrenali. Infatti nel caso in cui si abbia una neoplasia della corticale, che si tratti di forme maligne o benigne nel caso in cui ci si trova di fronte alle forme secernenti si potranno avere varie sindromi a seconda del tipo di ormone prodotto in eccesso. Un eccesso di Cortisolo si manifesta con sintomi che possono variare ampiamente da un paziente all’altro ma che vengono compresi sotto la definizione di Sindrome di Cushing: aumento di peso, ritenzione idrica, un aspetto tipico del volto cioè la cosiddetta facies a luna piena, la comparsa di gibbo per accumulo di tessuto adiposo a livello del processo spinoso della 7a cervicale, la presenza di strie arrossate sulla cute dell’addome (strie rubre), irsutismo, modificazioni del tono dell’umore, fino a veri e propri sintomi psicotici, una maggiore suscettibilità alle infezioni o ancora lo sviluppo di un diabete secondario.

Un’eccessiva sintesi di Aldosterone causa quella che clinicamente è definita Sindrome di Conn con aumento della pressione arteriosa e riduzione dei livelli di potassio a loro volta causa di complicanze cardiache e muscolari. Una eccessiva produzione di ormoni sessuali invece causa la Sindrome Adrenogenitale, con alterazioni dei genitali esterni quali la mascolinizzazione e la femminilizzazione, o irsutismo o alterazioni della libido a seconda dell’ormone prodotto. Nel caso in cui i tumori della corticale siano non secernenti, di certo verranno meno le manifestazioni appena citate, e quindi il tumore potrà spesso continuare a crescere in maniera subdola essendo asintomatico, e manifestarsi solo quando raggiunge dimensioni tali da causare sintomi legati all’ingombro o alla compressione di altri organi, per esempio senso di ripienezza addominale o dolore addominale localizzato.

Un discorso a parte meritano ovviamente le neoplasie che colpiscono la midollare del surrene. In particolar modo il tumore tipico della popolazione adulta è il feocromocitoma, essendo il neuroblastoma tipico dell’età infantile. Il feocromocitoma è un tumore neuroendocrino che generalmente produce elevate quantità di adrenalina e noradrenalina. È stato definito “il tumore del 10%” in quanto è bilaterale nel 10% dei casi, è maligno in circa il 10% dei casi, è presente in sede extrasurrenale nel 10% circa, interessa l’età infantile in nel 10% circa ed ha una recidiva dopo l’asportazione chirurgica di circa il 10%. I segni clinici sono ovviamente dovuti alla aumentata produzione di catecolamine ed in particolare sono l’ipertensione arteriosa (il più frequente) tachicardia, palpitazioni, ansia con attacchi di panico, cefalea, pallore, dimagrimento, aumento della glicemia.

Diagnosi clinica

La diagnosi dei tumori del surrene può essere facilitata grazie ai sintomi provocati dall’alterata secrezione ormonale. In presenza di un quadro clinico sospetto, il medico decide di eseguire particolari esami del sangue e delle urine per dosare i livelli degli ormoni surrenalici o del catabolismo delle catecolamine nel caso di feocromocitoma. Vengono inoltre eseguite indagini strumentali, come l’ecografia e la TAC addominale e negli ultimi anni anche la risonanza magnetica (RM). Va assolutamente detto che una buona parte di tumori, negli ultimi anni, viene spesso diagnosticata in maniera del tutto occasionale durante un esame di diagnostica per immagini richiesto per altri motivi. Il termine adottato in questi casi è stato coniato come “incidentaloma”.

Terapia medica

Per quanto riguarda l’approccio terapeutico, a dispetto della diversità di forme tumorali e dei vari gradi di malignità, il trattamento efficace è molto più uniforme e consiste in un intervento chirurgico, la Surrenectomia, con il quale si asporta la ghiandola per intero o, qualche volta, in parte, la Surrenectomia parziale. Questo intervento può essere effettuato per via laparoscopica e, in casi particolari, per via aperta laparotomica. La Surrenectomia è sempre consigliata nelle neoplasie maligne, nelle forme benigne secernenti o quando hanno dimensioni superiori a 4 cm. Nella malattia metastatica di origine corticale si associa la chemioterapia adiuvante con Mitotane e con altri chemioterapici come il cisplatino, l’etoposide, il 5-fluorouracile. In alternativa sono stati impiegati anche la capecitabina e la gemcitabina, aa sole o combinate con mitotane e doxorubicina.

Ci sono studi che portano altri antitumorali alla ribalta contro questa neoplasia. Uno di questi è la temozolomide, un farmaco cardine per la terapia dei tumori cerebrali. Un altro è la 5-azacitidina, un inibitore della metilazione del DNA usato nelle precancerosi midollari, in alcune leucemie e tumori solidi. Il razionale del suo impiego sarebbe proprio nella sua capacità di impedire l’eccessiva metilazione genica riscontrata dalle analisi genetica. E la cosa interessante è che la decitabina ha dimostrato di potenziare gli effetti citotossici delle attuali chemioterapie, come doxorubicina, cisplatino ed etoposide nel neuroblastoma, suggerendo che una combinazione di 5-azacitidina con terapie standard potrebbe portare a un trattamento più efficace. Nelle forme refrattarie sono stati sperimentati anche gli inibitori multichinasici: si hanno dati sul sorafenib e sul sunitinib, ma i trials clinici vuoi per l’esiguità dei pazienti che per la variabilità della risposta, non hanno dato risultati giudicati incoraggianti.

Un’altra strada tentata è quella della terapia biologica diretta contro il recettore per IGF2, uno dei geni coinvolti nella patogenesi. Essendo un fattore di crescita, originariamente è statao impiegato un suo inibitore selettivo, il lisitinib. Ma i risultati sono stati deludenti e la sopravvivenza globale non ha giovato del protocollo con questo farmaco. Le sperimentazioni si sono così volte ad un anticorpo monoclonale rivolto verso il recettore, il cituxumumab. Il Cixutumumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umano ricombinante che colpisce l’IGF1R e blocca l’interazione con i suoi ligandi. Cixutumumab ha dimostrato di inibire la crescita tumorale di diversi tumori, sia in modelli sperimentali che in studi clinici. Nel 2013, uno studio clinico ha coinvolto 26 pazienti con ACC metastatico trattati con cixutumumab associato all’inibitore di mTOR temsirolimus. Nel 42% dei pazienti è stata raggiunta una remissione della malattia stabile maggiore di 6 mesi.

Prognosi

Nonostante la terapia farmacologica per il carcinoma surrenalico abbia fatto delle conquiste, la prognosi del carcinoma surrenalico resta nel complesso scadente. La maggior parte dei pazienti sviluppa una malattia metastatica, che è in gran parte incurabile con gli agenti sistemici attualmente disponibili. Queste statistiche evidenziano la necessità fondamentale di una più profonda comprensione della biologia molecolare dell’ACC per alimentare lo sviluppo di terapie mediche più avanzate. I primi studi di genetica e genomica sull’ACC hanno portato a enormi progressi nella comprensione dei percorsi chiave che contribuiscono alla carcinogenesi surrenalica. Studi “omici” integrativi e completi dimostrano che l’ACC consiste di tre distinti sottotipi molecolari con esiti clinici divergenti. Quindi, sino a quando non verranno compresi appieno come i segnali intracellulari, la biologia e la genetica di fondo di questa neoplasia si integrano tra loro, la prognosi generale non farà un balzo significativo come è successo per molte altre forme cancerose.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Souteiro P, Donato S et al. Hormones. 2020; 19:197–203.

Miller KC, Chintakuntlawar AV et al. J Endocr Soc 2020; 4:bvaa069.

Grisanti S et al. Curr Opin Endocr Metab Res. 2019; 8:80–87.

Fassnacht M et al. Eur J Endocrinol. 2018; 179:G1–G46. 

Jouinot A et al. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102:923–932.

Zheng S, Cherniack AD et al. Cancer Cell 2016; 29:723–736.

Creemers S et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101:4574. 

Abou-Alfa GK, Capanu S et al. J Hepatol 2014; 60:319–324. 

Lerario AM et al. Mol Cell Endocrinol. 2014; 386:67–84.

Else T, Kim AC et al. Endocr Rev. 2013; 35:282–326.

Fassnacht M. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98:4551. 

Mariniello B et al. Endocr Relat Cancer. 2012; 19:527.

Rechache NS et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97:1004.

Kroiss M et al. J Clin. Endocrinol Metab. 2012; 97:3495–3503. 

Gaujoux S et al. Clin Cancer Res. 2011; 17:328–336.

Herrmann LJM et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 97:476–85.  

Sperone P et al. Endocr Relat Cancer 2010; 17:445–453. 

Bielinska M, Parviainen H et al. Veter Pathol. 2009; 46:194–210. 

Rodriguez-Galindo C. Pediatric Blood Cancer. 2005; 45:265. 

Tissier F, Cavard C et al. Cancer Res. 2005; 65:7622–7627. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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