Glucosio non è galattosio: come sfruttare il metabolismo contro le mutazioni tumorali

Come tutte le cellule del corpo, le cellule tumorali hanno bisogno dello zucchero ¬ – in particolare del glucosio – per alimentare la proliferazione e la crescita delle cellule. Le cellule tumorali in particolare metabolizzano il glucosio a un ritmo molto più elevato rispetto alle cellule normali. Tuttavia, i ricercatori del Dipartimento di Ingegneria Chimica e Scienza dei Materiali della famiglia Mork dell’USC Viterbi hanno scoperto una debolezza in un tipo comune di cellula cancerosa: l’inflessibilità dello zucchero. Cioè, quando le cellule tumorali sono esposte a un diverso tipo di zucchero – il galattosio – le cellule non possono adattarsi e moriranno. La scoperta, che potrebbe avere importanti implicazioni per i nuovi trattamenti metabolici per il cancro, è stata condotta da Dongqing Zheng, uno studente di dottorato nel laboratorio di Nicholas Graham, professore associato di Ingegneria chimica e Scienza dei materiali. La ricerca è stata pubblicata nel Journal of Cell Science. L’articolo descrive come gli oncogeni, i geni che causano il cancro, possano anche indurre le cellule tumorali a diventare inflessibili ai cambiamenti nella loro offerta di zucchero.

Normalmente, le cellule crescono metabolizzando il glucosio, ma la maggior parte delle cellule normali può anche crescere usando il galattosio. Tuttavia, il team ha scoperto che le cellule in possesso di un gene cancerogeno comune chiamato AKT non possono elaborare il galattosio e quindi muoiono se esposte a questo tipo di zucchero. Il galattosio è abbastanza strutturalmente simile al glucosio che aiuta le cellule tumorali a prosperare, ma ha alcune differenze. Uno dei suoi gruppi alcolici è orientato in modo diverso nella sua struttura; e l’enzima che usa il glucosio normalmente non può accogliere il galattosio nelle tasche attive. Il team ha scoperto che l’esposizione delle cellule al galattosio le costringe a svolgere un maggiore metabolismo ossidativo, dove l’ossigeno viene utilizzato per convertire gli zuccheri in energia, al contrario del metabolismo glicolitico, dove l’energia deriva dal glucosio. Le cellule normali possono metabolizzare sia il glucosio che il galattosio, ma le cellule cancerose che con una via di segnalazione AKT attivata, che si trova comunemente nelle cellule tumorali di tumore mammario, non possono farlo.

Il dottor Graham ha spiegato: “Non avevamo visto la ricerca che esaminava il galattosio in un contesto di cancro, per vedere se mutazioni specifiche possono causare il cancro a migliorare o peggiorare le cellule nel gestire questo passaggio tra metabolismo glicolitico e ossidativo, La scoperta non significava che il galattosio stesso sarebbe un trattamento efficace per le cellule tumorali che ospitano una mutazione sul gene c-Akt, ma che ha scoperto un difetto fondamentale in queste cellule, per cui lo stato ossidativo porta alla morte cellulare. Quello che stiamo cercando di fare è usare un approccio sistemico per capirlo, così possiamo usare un tipo di farmaco mirato o terapia genica che può indurre un effetto simile e costringere la cellula a questo stato ossidativo. Il galattosio è un sistema modello che stiamo usando per scoprire queste vulnerabilità nelle cellule che porterebbero quindi al futuro sviluppo di farmaci, poiché il galattosio stesso è scarsamente adatto come trattamento. Il nostro laboratorio si concentrerà sul tentativo di usare farmaci specificamente per farlo”.

I risultati del team hanno anche mostrato che mentre il processo ossidativo indotto dal galattosio ha provocato la morte cellulare nelle cellule tumorali di tipo AKT, quando le cellule hanno ricevuto una diversa mutazione genetica, c-Myc, il galattosio non ha ucciso le cellule. I ricercatori hanno anche scoperto dopo circa 15 giorni nel galattosio, alcune cellule tumorali hanno iniziato a ripresentarsi. Pensano che ci sia una piccola sub-popolazione resistente al galattosio. L’altra possibilità è che alcune cellule tumorali siano molto resistenti e si adattino e si riprogrammino dopo due settimane esposte al trattamento con galattosio. Per identificare i meccanismi che regolano la morte cellulare mediata da AKT, i ricercatori hanno usato la metabolomica e hanno scoperto che le cellule che esprimono c-Akt che stavano morendo nella cultura del galattosio, avevano un metabolismo del glutatione più elevato. Queste cellule che muoiono nel galattosio hanno anche sovraregolato il decadimento dell’mRNA non mediato, un marker di sensibilità allo stress ossidativo.

Una volta che gli scienziati hanno misurato i livelli di specie reattive dell’ossigeno (ROS), hanno scoperto che il ROS indotto dal galattosio esclusivamente nelle cellule che esprimono AKT. Inoltre, i ROS erano necessari per la morte indotta da galattosio di cellule che esprimono AKT. L’approccio della biologia dei sistemi al trattamento del cancro è diverso dai trattamenti tradizionali come la chemioterapia e la radioterapia in quanto si rivolge ai processi metabolici nelle cellule tumorali. Ha lo scopo di identificare i farmaci senza molti degli effetti collaterali delle chemioterapie tradizionali che uccidono anche le cellule sane, portando a effetti avversi come la caduta dei capelli. Tuttavia, una certa rinascita è comune in molti trattamenti metabolici mirati per il cancro, che dimostrano forti risultati iniziali prima di una parziale ricorrenza delle cellule. Pertanto, i tumori con mutazioni di c-Akt possono potenzialmente essere presi di mira utilizzando un trattamento metabolico come questo, al fine di ridurre inizialmente il tumore.

Ad ogni modo, ci sarebbe bisogno di un altro trattamento in un cocktail di farmaci per prevenire il ripetersi e proteggersi dalle cellule cancerose che mutano e si adattano. Andando avanti, la più grande sfida del team è capire quali tipi di trattamenti combinati applicare per testare nelle cellule tumorali con il gene AKT, per portare a terapie più efficaci.

A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Zheng D et al. J Cell Sci. 2020 Apr 9; 133(7):jcs239277.

Yang Y, Vankayalapati H et al. Molecules 2020; 25(3):645.

Koundouros N, Poulogiannis G. Front Oncol. 2018; 8:160. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2376 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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