Malattia di Batten: la famiglia di rare condizioni con problemi di “nettezza urbana” cellulare

I lisosomi svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi cellulare degradando e riciclando la maggior parte delle macromolecole cellulari attraverso i programmi autofagici, endocitici e fagocitici. Le funzioni digestive lisosomiali si basano su oltre 50 enzimi idrolitici la cui sintesi è coordinata da un programma genetico che sovrintende alle esigenze cataboliche delle cellule. Gli enzimi lisosomiali vengono trasferiti al lisosoma in due fasi: trasporto delle proteine ​​appena sintetizzate dal reticolo endoplasmatico (ER) al complesso del Golgi e loro successivo trasferimento assistito dal recettore dal Golgi agli scomparti endo-lisosomiali. Il modo in cui gli enzimi lisosomiali vengono trasportati dall’ER al complesso del Golgi è ancora poco dettagliato. Fra l’altro, si sa che una sregolazione di questo processo biologico è all’origine di patologie cellulari che si riscontrano in alcune malattie genetiche.

La malattia di Batten è una famiglia di 13 rare condizioni geneticamente distinte. Collettivamente, sono la causa più frequente di malattia neurodegenerativa nei bambini, colpendo 1 su 12.500 nascite vive negli Stati Uniti. Uno dei geni della malattia di Batten è CLN6. Il modo in cui le mutazioni di questo gene portano alla malattia è stato un mistero, ma uno studio condotto dai ricercatori del Baylor College of Medicine e pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, rivela come un CLN6 difettoso possa provocare la malattia di Batten. Le persone con malattia di Batten hanno problemi con la capacità delle loro cellule di eliminare i rifiuti cellulari (soprattutto proteici), che poi si accumulano a livelli tossici. Nelle cellule, i lisosomi trattano i rifiuti cellulari. Come detto prima, sono sacche contenenti enzimi (proteasi) ​​che scompongono i prodotti di scarto nei suoi componenti costituenti che la cellula può riciclare o scartare.

Nella malattia di Batten causata da mutazioni nel CLN6, i lisosomi non trattano efficacemente i rifiuti per motivi sconosciuti. Ciò comporta l’accumulo di rifiuti. La malattia di Batten è un tipo di disturbo da accumulo lisosomiale. Sebbene tutti i tipi di cellule possano essere colpiti da difetti nella gestione dei rifiuti lisosomiali, le cellule cerebrali, i neuroni, sono particolarmente sensibili. L’accumulo di rifiuti nei neuroni disturba molti processi cellulari e alla fine porta alla loro morte. Ciò porta alla progressiva degenerazione delle capacità motorie, fisiche e intellettuali osservate nei pazienti con malattia di Batten. La connessione di CLN6 con la malattia di Batten era un po ‘un mistero. Questa proteina non si trova nei lisosomi, ma nel reticolo endoplasmatico (ER) citato prima, una struttura cellulare in cui vengono prodotte le proteine, inclusi gli enzimi lisosomiali.  Il reticolo endoplasmatico è separato dai lisosomi. Quindi, in che modo i difetti di una proteina situata al di fuori dei lisosomi interferiscono con la funzione lisosomiale?

Gli scienziati avevano precedentemente risolto un simile mistero che coinvolge CLN8, un’altra proteina situata nel reticolo endoplasmatico e le cui mutazioni causano anche un tipo di malattia di Batten. Hanno dimostrato che CNL8 aiuta all’uscita degli enzimi lisosomiali dal reticolo endoplasmatico in rotta verso i lisosomi. Quando CLN8 è difettoso, il trasporto di enzimi dal loro luogo di sintesi alla destinazione finale è carente e i lisosomi finiscono per avere meno enzimi con cui lavorare. Le manifestazioni cliniche della malattia di Batten causate dalle mutazioni di CLN8 e quelle della malattia di Batten dovute a CLN6 difettosa sono notevolmente simili. Questa e altre prove hanno portato i ricercatori a sospettare che CLN6 e CLN8 potrebbero lavorare insieme. Le loro ricerche hanno rivelato che CLN6 e CLN8 interagiscono tra loro formando un complesso molecolare che raccoglie enzimi lisosomiali nel reticolo endoplasmatico e media il loro traffico verso i lisosomi.

Il Dott. Lakshya Bajaj, primo autore di questa ricerca e PhD Associate alla Harvard Medical School: ha spiegato: “Abbiamo pensato che CLN8 e CLN6 raggruppino insieme gli enzimi in un hub, una sorta di “fermata dell’autobus”. Quindi, CLN8 accompagna gli enzimi sull’autobus in rotta verso i lisosomi, mentre CLN6 rimane alla fermata dell’autobus. CLN8 ritorna alla fermata dopo aver consegnato gli enzimi e il processo si ripete. Quando CLN6 è difettoso, gli enzimi non sono efficacemente radunati alla fermata dell’autobus e vengono trasportati meno ai lisosomi”. I ricercatori sono interessati a scoprire se altri fattori sono coinvolti nel trasporto degli enzimi nei lisosomi. Ad esempio, se ci sono altri “conduttori di autobus o controllori” di enzimi lisosomiali coinvolti che, se difettosi, possono anche contribuire alla malattia di Batten.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2472 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it