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La sindrome di Pelizaeus-Merzbacher

Generalità e cause

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD) è una leucodistrofia legata al cromosoma X causata dalle mutazioni o dalle alterazioni nella dose del gene PLP1 (Xq22), che causano ipomielinizzazione del sistema nervoso centrale (SNC). Si manifesta con ritardo dello sviluppo, deficit cognitivo di gravità variabile, ipotonia, spasticità e nistagmo. PLP1 codifica per la proteina proteolipide (PLP), la proteina più abbondante nella guaina mielinica e per la sua isoforma di splicing alternativo (DM20). Le duplicazioni di PLP1 causano la forma classica della malattia, le mutazioni missenso causano le forme connatali e la SPG2 pura, mentre le mutazioni null di PLP1 causano la sindrome null. I pazienti che non presentano mutazioni in PLP1, ma che mostrano segni neuroradiologici quasi identici e segni clinici simili a quelli della PMS sono classificati affetti dalla malattia PMD-simile (PMLD;

Epidemiologia

La prevalenza è di 1/400.000. Colpisce i maschi, anche se sono state descritte femmine eterozigoti con un fenotipo più lieve (PMD nelle femmine portatrici). La malattia ha un ampio spettro clinico. La forma connatale è la più grave, presenta già alla nascita, con ipotonia, nistagmo, distress e stridore respiratorio, con conseguente ritardo motorio e cognitivo e tetraparesi. La forma classica esordisce durante nei primi 2 mesi con nistagmo e ipotonia, sostituita progressivamente dalla spasticità. I segni tardivi riguardano la compromissione dello sviluppo motorio e il deficit cognitivo. La gravità della forma transitoria è intermedia tra quella della forma connatale e della forma classica.

Forme cliniche

È stata classificata in 3 sottoforme, in base all’età di esordio e alla gravità: PMD connatale, transitoria e classica.

Il quadro più lieve della PMD (lieve ritardo motorio e dello sviluppo a esordio a partire dai 2-3 anni, associato successivamente alla paraplegia spastica, all’atassia e/o al deficit cognitivo) non è chiaramente differenziabile da quello della sindrome PLP1-null (si veda questo termine), che comprende i segni lievi della PMD associati a neuropatia periferica e paraplegia spastica complicata tipo 2 (SPG2), una patologia che nella sua forma pura è primariamente caratterizzata dall’andatura spastica.

Possibilità diagnostiche

La diagnosi si basa sui segni clinici, elettrofisiologici e neuroradiologici. L’imaging a risonanza magnetica (IRM) rivela un’ipomielinizzazione completa (forme connatali e transitorie), parziali (PMD lieve) o diffusa (sindrome null). I potenziali evocati uditivi del tronco cerebrale possono essere utili per differenziare la PMLD (onde II-V presenti) dalla PMD (onde II-V assenti). La diagnosi è confermata dai test genetici e sono possibili i test genetici prenatali e la diagnosi preimpianto, quando è stata identificata la mutazione responsabile del gene PLP1. La diagnosi differenziale si pone con la malattia di Krabbe, la leucodistrofia metacromatica, la malattia di Alexander, la malattia di Canavan, la SPG familiare e la paralisi cerebrale.

Terapie disponibili

La cura per questa condizione non esiste. Le convulsioni possono essere ben gestite con farmaci antiepilettici e la spasticità risponde discretamente con farmaci quali baclofen, tizanidina e diazepam. La disfagia può disporre solo di un intervento di gastrostomìa.

Quest’anno, un team guidato dai ricercatori medici della Case Western Reserve University ha sviluppato un potenziale metodo di trattamento per questa condizione. Utilizzando modelli murini, i ricercatori hanno identificato e validato un nuovo target terapeutico, una proteina tossica derivante dalla mutazione genetica. Successivamente, hanno usato con successo una famiglia di farmaci noti come oligonucleotidi antisenso (ASO) per colpire i filamenti di RNA che hanno creato la proteina anormale e fermarne la produzione. Questo trattamento ha ridotto i sintomi caratteristici del PMD e prolungato la durata della vita, stabilendo il potenziale clinico di questo approccio. Dimostrando la consegna efficace degli ASO alle cellule produttrici di mielina nel sistema nervoso, i ricercatori hanno sollevato la prospettiva di utilizzare questo metodo per trattare altri disturbi della mielina.

Nel loro lavoro di laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che la soppressione del PLP1 mutante e la sua proteina tossica ripristinavano le cellule produttrici di mielina, producevano mielina funzionante, riducevano i sintomi della malattia e prolungavano la durata della vita. Dopo aver confermato che il PLP1 era il loro obiettivo terapeutico, i ricercatori hanno perseguito le opzioni di trattamento preclinico. Sapevano che le mutazioni del gene PLP1 producevano filamenti di RNA difettosi che, a loro volta, creavano la proteina PLP tossica. Così hanno collaborato con Ionis Pharmaceuticals, leader nella terapia mirata all’RNA e pioniere degli ASO. Queste brevi stringhe di DNA modificato chimicamente possono essere progettate per legarsi a un target RNA specifico e bloccare la produzione del suo prodotto proteico. Ed è esattamente quello che è successo nei loro studi.

Il risultato è stato un miglioramento della mielina e della locomozione e una sostanziale estensione della durata della vita. Gli ASO hanno offerto l’opportunità di tagliare la proteina che causa la malattia alla fonte. L’uso clinico di successo degli ASO è relativamente nuovo, ma gli sviluppi recenti sembrano promettenti. I ricercatori vogliono capire di più su come funziona il trattamento dopo l’insorgenza dei sintomi, quanto dura, quanto spesso deve essere somministrato il trattamento e se potrebbe essere efficace per tutti i pazienti con PMD, indipendentemente dalla loro forma specifica di patologia. 

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Elitt MS, Barbar L et al., Tesar PJ. Nature 2020 July 1.

Elitt MS et al. Stem Cell Reports. 2018; 11(3):711-726. 

Osório MJ, Goldman SA. Handb Clin Neurol. 2018; 148:701. 

Numasawa-Kuroiwa Y et al. Stem Cell Rep 2014; 2(5):648. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

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