Terapie antisenso per le patologie della mielina: ora tocca alla sindrome di Pelizaeus-Merzbacher

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD), è una malattia neurologica rara fatale, legata al cromosoma X, che produce grave movimento, disfunzione motoria e cognitiva nei bambini. Deriva da mutazioni genetiche che impediscono al corpo di produrre correttamente la mielina, l’isolante protettivo attorno alle cellule nervose. I sintomi possono comparire nella prima infanzia e iniziare con movimenti a scatti degli occhi e movimenti della testa anormali. Nel tempo, i bambini sviluppano grave debolezza e rigidità muscolare, disfunzione cognitiva, difficoltà a camminare e non riescono a raggiungere traguardi di sviluppo come il parlare. La malattia riduce l’aspettativa di vita e le persone con i casi più gravi muoiono durante l’infanzia. La malattia deriva da errori in un gene chiamato PLP1. Normalmente, questo gene produce la proteina proteolipide (PLP), un componente importante della mielina, che avvolge e isola le fibre nervose per consentire la corretta trasmissione degli impulsi elettrici.

Ma un gene PLP1 difettoso produce proteine ​​tossiche che uccidono le cellule produttrici di mielina e impediscono che la mielina si sviluppi e funzioni correttamente, causando una grave disfunzione neurologica nei pazienti con PMD. Un team guidato dai ricercatori medici della Case Western Reserve University ha sviluppato un potenziale metodo di trattamento per questa condizione. Utilizzando modelli murini, i ricercatori hanno identificato e validato un nuovo target terapeutico, una proteina tossica derivante dalla mutazione genetica. Successivamente, hanno usato con successo una famiglia di farmaci noti come oligonucleotidi antisenso (ASO) per colpire i filamenti di RNA che hanno creato la proteina anormale e fermarne la produzione. Questo trattamento ha ridotto i sintomi caratteristici del PMD e prolungato la durata della vita, stabilendo il potenziale clinico di questo approccio. Dimostrando la consegna efficace degli ASO alle cellule produttrici di mielina nel sistema nervoso, i ricercatori hanno sollevato la prospettiva di utilizzare questo metodo per trattare altri disturbi della mielina

Fra questi c’è anche la sclerosi multipla (SM). La PMD colpisce alcune migliaia di persone in tutto il mondo. Finora, nessuna terapia ha ridotto i sintomi o prolungato la durata della vita. Per quasi un decennio, Tesar e il suo team hanno lavorato per comprendere meglio e sviluppare nuove terapie per i disturbi della mielina. Nel loro attuale lavoro di laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che la soppressione del PLP1 mutante e la sua proteina tossica ripristinavano le cellule produttrici di mielina, producevano mielina funzionante, riducevano i sintomi della malattia e prolungavano la durata della vita. Dopo aver confermato che il PLP1 era il loro obiettivo terapeutico, i ricercatori hanno perseguito le opzioni di trattamento preclinico. Sapevano che le mutazioni del gene PLP1 producevano filamenti di RNA difettosi che, a loro volta, creavano la proteina PLP tossica. Così hanno collaborato con Ionis Pharmaceuticals, leader nella terapia mirata all’RNA e pioniere degli ASO.

Queste brevi stringhe di DNA modificato chimicamente possono essere progettate per legarsi a un target RNA specifico e bloccare la produzione del suo prodotto proteico. Ed è esattamente quello che è successo nei loro studi. Il risultato è stato un miglioramento della mielina e della locomozione e una sostanziale estensione della durata della vita. Gli ASO hanno offerto l’opportunità di tagliare la proteina che causa la malattia alla fonte. L’uso clinico di successo degli ASO è relativamente nuovo, ma gli sviluppi recenti sembrano promettenti. Nel 2016, la FDA degli Stati Uniti ha approvato il primo farmaco ASO per un disturbo neurologico, l’atrofia muscolare spinale (SMA). Il farmaco, Spinraza, è stato sviluppato da Ionis e commercializzato da Biogen Inc. Altre terapie ASO sono in fase di sviluppo e studi clinici e promettono di affrontare molte malattie neurologiche che al momento non hanno opzioni terapeutiche efficaci.

Ad esempio, i ricercatori vogliono capire di più su come funziona il trattamento dopo l’insorgenza dei sintomi, quanto dura, quanto spesso deve essere somministrato il trattamento e se potrebbe essere efficace per tutti i pazienti con PMD, indipendentemente dalla loro forma specifica di patologia. Il gruppo del professor Tesar si occupa da anni di comprendere la funzione degli oligodendrociti nella corretta produzione di mielina. Conduce esperimenti sui loro precursori embrionali, sulle cellule staminali neurogeniche e sull’identificazione di molecole che possano indirizzarle allo scopo voluto. Una di queste, indentificata nel 2018 e chiamata Ro 25-6981, ha mostrato di sopprimere gli stress cellulari di oligodendrociti mutanti per la PMD. La molecola, però, si è rivelata inefficace nel promuovere la ri-mielinizzazione. Quindi gli scienziati pensano che il processo della produzione della mielina matura sia multi-fase e ognuna delle fasi richieda una comprensione sua ed una modulazione molecolare mirata.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Elitt MS, Barbar L et al., Tesar PJ. Nature 2020 July 1.

Elitt MS et al. Stem Cell Reports. 2018; 11(3):711-726. 

Osório MJ, Goldman SA. Handb Clin Neurol. 2018; 148:701. 

Numasawa-Kuroiwa Y et al. Stem Cell Rep 2014; 2(5):648. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2443 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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