Nuove terapie anti-melanoma resistente: per renderlo visibile al sistema immunitario

L’immunoterapia, che sfrutta la potenza del sistema immunitario di un individuo per distruggere i tumori, ha rivoluzionato il trattamento di alcuni tumori. Per alcune persone con melanoma avanzato, il trattamento ha esteso la sopravvivenza a anni anziché a mesi. Tuttavia, l’immunoterapia funziona solo per circa il 40% delle persone con melanoma avanzato. Gli scienziati stanno lavorando per scoprire nuovi approcci che renderebbero il trattamento efficace per più persone con più tipi di cancro. Gli scienziati hanno soprannominato tumori che non rispondono ai tumori “freddi” dell’immunoterapia e stanno lavorando per trovare approcci che rendano il cancro sensibile al trattamento; o “caldo”. Gli approcci che raggiungono questo obiettivo rappresentano importanti progressi nel settore. Ora, gli scienziati del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute hanno dimostrato il potenziale terapeutico degli inibitori della PRMT5 nel sensibilizzare il melanoma che non risponde alla terapia del checkpoint immunitario. Lo studio è stato pubblicato su Science Translational Medicine. Gli inibitori della PRMT5 sono molecole sintetiche sviluppate per inibire gli enzimi cellulari chiamati proteina ​​metil-transferasi (PRMT).

Esistono almeno 8 tipi di PRMT e per alcuni di esse il ruolo non è chiaro. È noto che regolano la metilazione delle proteine, in modo simile a come accade al DNA. Tuttavia, mentre è noto che altre modificazioni proteiche come la fosforilazione attivano o disattivano le attività delle proteine, la metilazione presenta ancora significati completamente oscuri. Tuttavia, nel sistema immunitario si sa che la metilazione è innescata da diverse citochine. Gli inibitori del PRMT5 sono attualmente in fase di sperimentazione clinica e questa ricerca fornisce una forte motivazione per la valutazione dei farmaci nei tumori che non rispondono alla terapia del checkpoint immunitario. Nello studio, gli scienziati hanno utilizzato modelli murini di melanoma per dimostrare che la combinazione di un inibitore PRMT5 (GSK3326595) con la terapia anti-PD-1 – una delle terapie del checkpoint immunitario maggiormente utilizzate – ha reso “caldo” il tumore “freddo”. I topi che normalmente non rispondevano alla terapia PD-1 sopravvivevano più a lungo e avevano tumori più piccoli dopo aver ricevuto anche l’inibitore del PRMT5, dovuto alla maggiore capacità del sistema immunitario di attaccare il tumore.

Lo sviluppo di inibitori del checkpoint immunitario è stato un grande passo avanti nel trattamento del melanoma avanzato, con più della metà delle persone vive per cinque anni o più. Tuttavia, esiste un numero considerevole di melanomi resistenti a questo approccio terapeutico e affrontare un bisogno insoddisfatto in modo basato su meccanismi è un imperativo terapeutico. I ricercatori hanno identificato due vie di segnalazione cellulare che sono state soppresse dal PRMT5 e hanno permesso al tumore di sfuggire al rilevamento immunitario. Una via è responsabile della presentazione dell’antigene (NLRC5) e la seconda via controlla la produzione di citochine e l’immunità innata (cGAS/STING). Insieme, questi percorsi determinano il grado di capacità del tumore di sfuggire al sistema immunitario. Pertanto, la loro inibizione rende i tumori che non sono stati visti dal sistema immunitario, visibili e sensibili all’attacco. Lo studio ha inoltre dimostrato che le vie di segnalazione immunitaria controllate dal PRMT5 sono associate alla sopravvivenza delle persone con melanoma, indicando che i pazienti possono essere stratificati per gli inibitori del PRMT5 in base all’espressione di questi componenti.

Il dott. Ze’ev Ronai, PhD, autore senior e professore di studio, Programma di iniziazione e mantenimento dei tumori, Sanford Burnham Prebys, ha commentato la scoperta: “Il nostro studio rivela che il PRMT5 consente ai tumori di nascondersi dal sistema immunitario controllando due vie di segnalazione immunitaria. Abbiamo scoperto che l’inibizione del PRMT5 migliora sia la presentazione dell’antigene sia l’attivazione dell’immunità innata, prerequisiti per un’efficace terapia del checkpoint immunitario. I risultati di questo studio indicano che dovremmo iniziare immediatamente a esplorare uno studio clinico per testare l’efficacia degli inibitori del PRMT5 combinati con gli inibitori del checkpoint immunitario nelle persone che non rispondono o hanno smesso di rispondere all’immunoterapia attualmente disponibile. Siamo ottimisti sul fatto che questa ricerca porterà a una svolta a breve termine, tanto necessaria per le persone con tumori che non rispondono alla terapia con inibitori del checkpoint. I percorsi che abbiamo scoperto dovrebbero anche definire il modo in cui i diversi tipi di tumore rispondono o meno alla terapia del checkpoint immunitario. Pertanto, è probabile che questi risultati abbiano rilevanza clinica per tumori diversi dal melanoma che non hanno superato la terapia del checkpoint immunitario”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Kim H et al. Science Translat Med. 2020; 12(551):eaaz5683

Li A, Yi M et al. J Hematol Oncol. 2019 Apr 1; 12(1):35. 

Fan Z et al. Biochim Biophys Acta. 2016; 1859(5):687-96.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2450 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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