Capire come entra il coronavirus: solo così si trova il farmaco giusto che fa da “cancello”

Gli esperti suggeriscono che è fondamentale comprendere appieno la biologia della SARS-CoV2.

Ciò che si sa ora è che il coronavirus ha proteine ​​a spillo sulla sua superficie. Queste glicoproteine ​​a punta (spike) aiutano il virus a interagire con le superfici delle cellule ospiti attraverso i recettori dell’enzima 2 (ACE2) di conversione dell’angiotensina cellulare. Una volta che questa interazione ha luogo, la membrana del virus e le membrane cellulari si fondono e ciò consente al virus di iniettare il suo RNA o materiale genetico nella cellula ospite. ACE2 è una proteina sulla superficie di molti tipi di cellule. È un enzima che genera piccole proteine, tagliando l’angiotensinogeno proteico più grande che poi continua a regolare le funzioni nella cellula. Usando la proteina spike-simile sulla sua superficie, il virus SARS-CoV2 si lega all’ACE2 – come una chiave inserita in una serratura – prima dell’ingresso e dell’infezione delle cellule. Questo sistema di membrane delle cellule ospiti o delle cellule eucariotiche è un’importante difesa cellulare contro l’invasione di virus e microbi. Tuttavia, i virus tendono ad accedere alle cellule bypassando questo complesso meccanismo. I farmaci antivirali colpiscono questo livello di entrata cellulare del virus.

Ricercatori canadesi del Dipartimento di Neurologia e Neurochirurgia, Montreal Neurological Institute, McGill University, Montreal, hanno scoperto che la sindrome respiratoria acuta grave da SARS-CoV2 potrebbe utilizzare un metodo unico per ottenere l’ingresso nelle cellule. Il virus che causa la malattia COVID-19 ha infettato oltre 13 milioni di persone e ucciso oltre 588.000 persone in tutto il mondo. È stato rilevato per la prima volta alla fine di dicembre dello scorso anno e, a causa della sua natura innovativa, non si sa molto sulla sua patologia. I ricercatori sono ancora in procinto di svelare la scienza dietro l’alto tasso di infettività di questo virus. Questo nuovo è stato pubblicato prima della revisione tra pari sul server di prestampa bioRxiv ad accesso aperto. Il team ha scritto che il numero di casi COVID-19 confermati e il numero reale di persone infette potrebbero essere diversi. Hanno detto che i test sugli anticorpi hanno rivelato che dal 3 al 20% di alcune comunità sono già state infettate dal virus, indicando i suoi alti tassi di infettività. Ma questi tassi sono molto al di sotto di quelli richiesti per l’immunità di gregge.

Il team di ricercatori ha spiegato che il virus ha una glicoproteina a picco transmembrana (S) in grado di formare “omotrimeri” (un trio gemello). La proteina S ha sottodomini S1 e S2. Qui i codici S1 per il dominio di legame del recettore che consente al virus di legarsi alle cellule ospiti e il sottodominio S2, hanno un dominio transmembrana che consente alla membrana del virus di fondersi con la membrana della cellula ospite. Il recettore a cui si lega la glicoproteina S è l’ACE2. Una volta che la proteina S si lega ad ACE2, viene scomposta in S1 e S2 dalla “proteasi tipo II transmembrana TMPRSS2”, un enzima a scissione. Un altro enzima chiamato furina, attiva il sottodominio S2 che consente la fusione della membrana virale e cellulare e l’ingresso dell’RNA virale. Le proteine ​​del mantello del virus non entrano quindi nella cellula ospite. Ciò che entra è l’RNA virale. Un’altra teoria è che il complesso legato ACE2 / SARS-CoV2 sulla membrana cellulare viene sommerso dalla membrana cellulare nel suo insieme dal processo di endocitosi.

Questa endocitosi include proteine ​​del capside. Nella letteratura scientifica sono stati riportati due metodi di endocitosi dell’intero complesso recettore del virus / ACE2. Questi sono: 1) Endocitosi mediata da clatrina (CME) e 2) Processo indipendente da clatrina. Per questo studio, il team ha prima preso la proteina glicoproteina spike purificata. Hanno usato lentivirus pseudo-tipato con glicoproteina spike. L’intera simulazione ha mostrato che la SARS-CoV2 potrebbe subire una rapida endocitosi nella membrana cellulare dopo il legame con i recettori. Hanno quindi utilizzato inibitori chimici specifici per fermare ciascuna delle fasi. I risultati hanno rivelato che questa entrata del complesso del virus e del recettore avviene attraverso l’endocitosi mediata dalla proteina clatrina. Pertanto, sembra che SARS-CoV2 si impegni prima nella membrana plasmatica, quindi entri rapidamente nel lume del sistema endosomiale, suggerendo fortemente che la fusione della membrana virale si verifica con la membrana lumenale degli endosomi.

Il team spiega che la clorochina e l’idrossiclorochina, i farmaci antimalarici inizialmente ritenuti efficaci nel trattamento dei casi di COVID-19, sono noti per il controllo di questa endocitosi mediata da clatrina. Anche la clorpromazina, un farmaco usato nelle malattie psichiatriche, interrompe questo processo di endocitosi perché interferisce con la calmodulina, una proteina che lega gli ioni calcio e poi regola l’assemblamento della clatrina. Questi risultati sembrano estremamente significativi perché se si potessero sviluppare inibitori chimici di questa endocitosi mediata da clatrina, si potrebbe sviluppare un possibile farmaco per prevenire l’infezione da SARS-CoV2. I ricercatori sono convinti che l’endocitosi mediata da clatrina “dovrebbe essere considerata come una via cellulare chiave in tutti i futuri schermi target di farmaci” per COVID-19.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Musarrat F, Chouljenko V et al. J Med Virol. 2020 May 6.

Datta PK et al. Theranostics. 2020 Jun 12; 10(16):7448-64.

Celik O et al. Cell Mol Biol. 2020 Jun 5; 66(3):221-229.

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it