Medicina personalizzata e tumori: come portare il lavoro del DNA alle scelte terapeutiche mirate

La scelta del farmaco giusto per ogni malato di cancro è la chiave per il successo del trattamento, ma i medici attualmente hanno pochi suggerimenti affidabili per guidarli nella progettazione dei protocolli di trattamento. Circa 40 anni fa nacque la cronofarmacologia, tramite la quale i farmaci anticancro venivano somministrati in esatti orari della giornata, tenendo conto del metabolismo cellulare, dei picchi ormonali e degli orari di maggiore o minore attività escretoria di fegato e reni. Ma 40 anni fa non c’era la farmacogenomica e tutti gli sforzi si sono concentrati per ottenere una maggiore efficacia della chemioterapia ma senza troppi effetti collaterali sgradevoli o nel peggiore dei casi mortali. Oggi, il modo molecolare più comune di associare i farmaci a un tumore è cercare particolari mutazioni nelle cellule del tumore. Sfortunatamente, la presenza di tali mutazioni non è garanzia del funzionamento di un farmaco e, in ogni caso, molti farmaci non mirano in primo luogo alle mutazioni. Ci sono stati anche tentativi di prevedere l’efficacia di un farmaco analizzando l’espressione di alcuni geni in un tumore; tuttavia, il livello di espressione di pochissimi geni è risultato utile nel guidare i medici a prendere decisioni terapeutiche.

I ricercatori del Weizmann Institute of Science e del Broad Institute of MIT e Harvard hanno ora sviluppato un nuovo metodo per selezionare la migliore terapia farmacologica per un dato tumore basato sull’assegnazione di punteggi alle attività di messaggistica interna delle cellule. Oltre ad aiutare i medici a scegliere da un elenco di trattamenti esistenti, il metodo può aiutare a identificare nuovi obiettivi molecolari per lo sviluppo di futuri farmaci. In effetti, i ricercatori lo hanno già usato per individuare un gene che può essere preso di mira per il trattamento efficace dei tumori al seno con una mutazione BRCA. Lo studio è stato recentemente pubblicato su Nature Communications. Nel nuovo studio, due laboratori – uno guidato dal Dr. Ravid Straussman del Dipartimento di biologia cellulare molecolare di Weizmann, l’altro dal Prof. Gad Getz del Broad Institute – hanno unito le forze per sviluppare un approccio più efficace, basando le loro ricerche sull’enorme set di dati sul cancro che sono diventati disponibili negli ultimi anni. Questo approccio non si basa su mutazioni o su singoli geni ma, piuttosto, su percorsi di trasduzione, catene di segnali biochimici che trasmettono messaggi cellulari cruciali.

Numerosi geni sono espressi nella cellula per trasmettere il messaggio in ogni percorso; pertanto, sono necessari metodi sofisticati per scoprire l’attività in queste catene. Il dottor Rotem Ben-Hamo, dottorando Weizmann, ha analizzato vasti set di dati internazionali contenenti informazioni sull’espressione di tutti i geni in circa 460 linee cellulari tumorali, ovvero diversi modelli di cancro, provenienti da 10 diversi tipi di cancro. Utilizzando uno strumento di bioinformatica avanzata, PathOlogist, sviluppato dal Prof. Sol Efroni dell’Università di Bar-Ilan, i ricercatori hanno assegnato a ciascun percorso un punteggio di attività che tiene conto non solo dei livelli di espressione genica, ma anche di conoscenze preliminari sulla struttura di ciascun percorso, le interazioni dei geni al suo interno e se un dato gene blocca o stimola il messaggio del percorso. Il team ha quindi correlato questi punteggi con set di dati contenenti informazioni sulla sensibilità di una varietà di cellule tumorali a quasi 500 diversi farmaci antitumorali. Gli scienziati hanno scoperto che i punteggi di attività di alcuni dei percorsi, hanno permesso loro di prevedere se un tumore specifico fosse sensibile a un particolare farmaco.

In altre parole, i ricercatori hanno creato un profilo per il tessuto canceroso che potrebbe indirizzare i medici verso i migliori farmaci per l’eradicazione del tumore. Nel complesso, sono stati in grado di fare previsioni del genere per oltre 30 farmaci esistenti. Ad esempio, quando alcune cellule tumorali polmonari avevano un punteggio elevato per un percorso che innescava l’apoptosi (una forma di morte cellulare), le cellule erano probabilmente uccise da una classe di farmaci noti come inibitori dei microtubuli. Successivamente, il gruppo ha mostrato che potevano usare le conoscenze sul percorso non solo per prevedere, ma per alterare la risposta delle cellule a un farmaco. Hanno ottenuto, da un paziente, tessuto tumorale polmonare in cui, secondo le loro analisi, la via di innesco dell’apoptosi non era particolarmente attiva. Negli esperimenti in provetta, questo tessuto tumorale polmonare era resistente ai farmaci inibitori dei microtubuli – come previsto. Ma quando, oltre agli inibitori dei microtubuli, i ricercatori hanno applicato simultaneamente una sostanza che ha aumentato l’attività nella via dell’apoptosi, la combinazione di farmaci ha effettivamente ucciso le cellule tumorali.

In un’ulteriore analisi dei set di dati, i ricercatori hanno correlato i punteggi delle attività dei percorsi di segnalazione con ancora un altro tipo di informazione: quali geni svolgono un ruolo così essenziale in vari tumori che silenziando o bloccando, questi geni possono uccidere il tumore. Hanno scoperto che anche qui, i punteggi del percorso li hanno aiutati a identificare tali geni “sensibili” in una varietà di tumori. Ad esempio, i tumori al seno con attività specifica nella via BRCA – correlata con la presenza di una mutazione BRCA – erano estremamente dipendenti dall’attività di un gene chiamato MAD2L1. L’analisi bioinformatica ha previsto che il silenziamento di questo gene può provocare la morte delle cellule tumorali nei pazienti con una mutazione BRCA. Questa previsione può servire come punto di partenza nella ricerca di farmaci, sia nuovi che esistenti, per curare questa devastante forma di cancro al seno. Nel complesso, i risultati dello studio suggeriscono che i percorsi di segnalazione possono servire come biomarkers predittivi nella medicina personalizzata del futuro, aiutando i medici a determinare in anticipo quali pazienti risponderanno meglio a quale farmaco.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Ben-Hamo R et al. Nat Commun 2020 Jul 3; 11(1):3296.

Hattinger CM et al. Int J Mol Sci. 2020 Jun; 21(13):E4659. 

Ben-Hamo R et al. NPJ Precis Oncol. 2019 Apr 23; 3:12.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2376 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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