La sindrome di Wolfram: rara, mortale, ma adesso si svelano i segreti e spuntano rimedi

La sindrome di Wolfram – una malattia degenerativa progressiva che colpisce circa una persona su 500.000 in tutto il mondo – è caratterizzata dall’insorgenza del diabete durante l’infanzia e, nell’adolescenza, da sintomi psichiatrici, perdita della vista, sordità e incontinenza. L’inizio di atrofia ottica e diabete, i criteri diagnostici minimi per WS, è in genere entro i vent’anni e la maggior parte dei pazienti muore nei 30 anni. La grande maggioranza dei pazienti WS presenta mutazioni recessive nel gene WFS1 che codifica per la proteina Wolframin (WFS1). WFS1 è associata con il reticolo endoplasmatico (ER) e studi su modelli cellulari e animali hanno coinvolto Wolframin nella risposta allo stress proteico (ERS), nella regolazione dell’omeostasi del calcio e nella funzione della pompa ionica sodio-potassio ATPasi. Non ci sono trattamenti per questa condizione, eccetto ualche farmaco sintomatico. Adesso, la professoressa di farmacologia Barbara Ehrlich dell’Università Yale e il suo team hanno scoperto un meccanismo che guida questa rara malattia letale e anche un potenziale trattamento.

Il nuovo studio conferma che il calcio all’interno delle cellule del corpo gioca un ruolo chiave e propone un potenziale trattamento che coinvolge due farmaci esistenti. In particolare, il team di Ehrlich ha confermato che quando la proteina Wolframin viene persa nelle cellule del pancreas – l’organo che produce insulina, che regola lo zucchero nel sangue – la segnalazione del calcio diventa errata. Questo, il team ha scoperto, provoca una ridotta vitalità cellulare e una minore secrezione di insulina, che a sua volta scatena i sintomi debilitanti della malattia. Circa il 99% del calcio corporeo si trova nelle ossa e nei denti. L’altro 1% – trovato in soluzione all’interno di cellule e fluidi corporei – supporta una varietà di funzioni biologiche critiche. È quest’ultima forma di calcio che il suo laboratorio ha esaminato attentamente in relazione alla sindrome di Wolfram. Questo calcio libero è necessario per la contrazione muscolare, la funzione nervosa e la secrezione di insulina. La segnalazione del calcio, a sua volta, è regolata da proteine ​​che legano il calcio, incluso il sensore neuronale di calcio-1 (NCS-1),

Questa proteina ​​è stata studiata dalla prof.ssa Ehrlich negli ultimi 20 anni. Quando un gruppo di ricerca europeo ha proposto che NCS-1 fosse coinvolto nella patologia della sindrome di Wolfram, Ehrlich ha iniziato a studiare la malattia. I ricercatori hanno testato una serie di composti per la loro efficacia nel ripristinare la segnalazione del calcio e nel migliorare le funzioni cellulari e hanno trovato due farmaci che hanno funzionato: ibudilast e un inibitore della calpaina. Ibudilast è stato approvato per quasi 20 anni per il trattamento dell’asma in Corea del Sud e Giappone. Ora è in fase di sperimentazione in numerosi studi clinici negli Stati Uniti, incluso l’eventuale trattamento della sclerosi multipla (SM) e della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e, in uno studio in corso a Yale, per COVID-19. Hanno quindi testato una serie di composti farmacologici e hanno scoperto che l’ibudilast e l’inibitore della calpaina hanno ripristinato il calcio intracellulare e le funzioni cellulari. Con il supporto del Blavantik Fund for Innovation di Yale, il team di Ehrlich inizierà uno studio sui topi entro i prossimi sei mesi per confermare ulteriormente l’efficacia dei farmaci.

Se i risultati dello studio sugli animali mostrassero risultati promettenti, i ricercatori hanno affermato che potrebbero passare rapidamente alla sperimentazione umana. Tom T. Fischer, uno studente di medicina nel laboratorio della prof.ssa Ehrlich ha spiegato: “Il primo passo è stato capire meglio cosa fa la proteina Wolframin. Nel nostro modello cellulare privo di Wolframin, abbiamo misurato il calcio intracellulare e abbiamo scoperto che la segnalazione del calcio e il calcio dipendente le funzioni cellulari, in particolare la secrezione di insulina e la vitalità cellulare, sono state interrotte. Sebbene la sindrome di Wolfram sia una malattia rara causata da mutazioni genetiche in un singolo gene, è legata a una serie di altre malattie che potrebbero essere obiettivi vitali per questo trattamento, tra cui diabete e disordini bipolari. Alcune persone con disturbo bipolare hanno anche mutazioni in Wolframin. Questo potrebbe essere uno dei primi disturbi dell’umore geneticamente identificati e sicuramente ne esploreremo di più”. I dettagli della scoperta compaiono nell’edizione del 6 luglio della rinomata rivista internazionale Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS).

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Nguyen LD et al. Proc Natl Acad Sci USA 2020 Jul 6.

La Morgia C et al. Sci Reports 2020 Mar 16; 10(1):4785.

Wiley SE et al. EMBO Mol Med 2013; 5:904–918.

Inoue H et al. Nature Genetics 1998; 20:143–148. 

Wolfram D, Wagener H. Mayo Clinic Proc. 1938; 13:715–718. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2450 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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