Terapie nella sclerosi multipla: prendere di mira le mastcellule può diventare una cura specifica

Le mastcellule (MC) sono cellule immunitarie innate altamente plastiche che sono in grado di unire numerosi processi infiammatori e classicamente denominate “i cattivi allergici”. La partecipazione di MC nella risposta immunitaria di tipo 2 è il meccanismo immunitario meglio compreso che coinvolge queste cellule a causa del loro ruolo classico e centrale nelle reazioni allergiche. Tuttavia, il loro impatto fisiologico nell’omeostasi e nella difesa immunitaria dell’ospite non può essere escluso. Producono una vasta gamma di mediatori, tra cui citochine, chemochine e fattori di crescita che interagiscono con numerose cellule residenti o reclutate, modulano la dinamica dei vasi sanguigni e orchestrano l’infiammazione e il rimodellamento dei tessuti. Questa elevata versatilità contribuisce alla loro partecipazione a molte condizioni patologiche. Pertanto, le MC possono prendere parte a varie fasi delle malattie infiammatorie e autoimmuni. Per quanto riguarda la sclerosi multipla (SM), il loro contributo è stato studiato a partire dalla metà degli anni ’70 e ha acquisito ulteriori approfondimenti attraverso studi utilizzando il principale modello animale per questa malattia, l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE).

La via di attivazione più nota degli MC è la reticolazione da specifici antigeni dei recettori ad alta affinità per le IgE (FcεRI), che sono espressi sulla loro superficie. Questo legame innesca il rilascio di mediatori bioattivi pre-memorizzati come istamina, serotonina, eparina, enzimi proteolitici, proteoglicani, prodotti dell’acido arachidonico, fattori di crescita, citochine / chemochine e peptidi antimicrobici nel microambiente extracellulare. All’attivazione, rilasciano anche mediatori neosintetizzati con azione infiammatoria come PGD2, leucotriene C4, PAF, ecc. Altri avviatori possono innescare l’attivazione di alcune popolazioni di mastcellule, incluse proteine del complemento, lesioni dirette, agenti patogeni, prodotti microbici, veleni di animali e mediatori neurali. La definizione classica di SM la descrive come una patologia neurodegenerativa autoimmune mediata principalmente dai linfociti T il cui bersaglio è la mielina. Il suo segno patologico è la presenza di placche focali nel sistema nervoso centrale, che sono caratterizzate da infiammazione, gliosi reattiva e perdita di oligodendrociti e fibre nervose.

In particolare, alcune controversie e domande significative continuano a circondare questa malattia; per esempio, la possibilità che si tratti di un processo principalmente neurodegenerativo seguito da un ulteriore coinvolgimento immunologico. L’esatto contributo dei fattori ambientali e genetici implicati nell’inizio o nell’evoluzione della malattia, così come le terapie per frenare il declino neurologico osservato nelle forme progressive, continuano ad attendere chiarimenti. Nonostante questo scenario, si ritiene che la SM sia una patologia immuno-mediata che, nella maggior parte dei casi, risponde al trattamento con farmaci immunomodulatori e immunosoppressori. Risultati sperimentali coerenti indicano che un evento infiammatorio meningeo precede l’ingresso cellulare nel sistema nervoso centrale. Questa idea è conforme all’attuale concetto secondo cui le meningi sono siti di immuno-sorveglianza strategici per rilevare minacce infettive o altre minacce al sistema nervoso centrale. Utilizzando il modello EAE, è stato dimostrato che si verifica un’infiltrazione cellulare precedente le manifestazioni cliniche.

L’interruzione di questa barriera da parte di una varietà di meccanismi è un segno distintivo nell’immunopatogenesi della MS / EAE, poiché consentirà l’ingresso dei leucociti e conseguenti eventi deleteri che si verificano nel sistema nervoso centrale. Nel contesto di MS / EAE, l’architettura di questa barriera può essere modificata in diversi punti temporali della malattia dai mediatori della periferia, dai mediatori e dalle cellule provenienti dalle nicchie infiammate meningee, dai composti rilasciati dai componenti delle unità neurovascolari o dal processo infiammatorio che si verifica al sistema nervoso centrale. Sono state descritte una serie di diverse citochine (IFN-γ, TNF-α, IL- 1β, IL-6, IL-17, IL-21, IL-22 e OSM), neurotrofine, radicali liberi e metalloproteinasi in grado di innescare l’interruzione della barriera emato-encefalica (BBB). Come se non bastasse, vi sono prove crescenti che le alterazioni del microbioma intestinale riscontrate nei pazienti con sclerosi multipla, sono in qualche modo legate all’immunopatogenesi e che il ripristino di un microbiota sano potrebbe contribuire alla terapia della SM.

La disbiosi intestinale è stata associata ad aumento della permeabilità intestinale e cambiamenti nel metabolismo degli acidi biliari. In particolare, questa elevata permeabilità consentirebbe la traslocazione dei batteri intestinali e dei loro prodotti tossici, il che potrebbe influenzare la risposta autoimmune periferica o addirittura raggiungere il sistema nervoso centrale. Ed è anche in questo punto che si inseriscono le mastcellule. Perché sempre più dati scientifici indicano che queste cellule partecipano alla maturazione dei linfociti Th17 nell’intestino, una popolazione che è coinvolta nei fenomeni di autoimmunità. Molti esperti pensano che una qualsiasi interferenza con questa interazione possa predisporre le persone alla comparsa di malattie allergiche ed immunitarie. Per tale ragione, ci sono linee di pensiero che propongono una terapia della malattia tramite trapianto di feci da donatori sani, integrazione alimentare con probiotici (fermenti lattici selezionati) o la combinazione delle due strategie. Sulla componente delle mastcellule, poi, basti pensare che è stato dimostrato che anti-istaminici selezionati (ketotifene, astemizolo, idrossizina e clemastina) sono risultati efficaci nel controllo dei sintomi.

Quindi, a parte il prendere di mira i linfociti, come si fa classicamente con le altre condizioni autoimmuni, è auspicabile che farmaci che bersaglino le mastcellule possano entrare nella gestione della sclerosi multipla. Come visto nel caso degli anti-istaminici, sono già farmaci noti, sicuri e abbastanza ben tollerati. In questo contesto, la possibilità di impiegare farmaci mirati alle mastcellule per controllare questa malattia può essere vista come una promettente via terapeutica da esplorare.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it