I farmaci attualmente utilizzati per il trattamento della malattia di Alzheimer hanno un’efficienza limitata e solo in fasi leggere della malattia. Le strategie terapeutiche degli ultimi anni sono state specificamente mirate a controbilanciare percorsi molecolari come l’accumulo di beta amiloide e la formazione di placche nel cervello, tipiche di questa patologia. Un nuovo studio dell’Università di Barcellona pubblicato sulla rivista Neurotherapeutics ha convalidato un nuovo obiettivo farmacologico per la malattia di Alzheimer. I risultati mostrano che l’inibizione dell’epossido idrolasi solubile dell’enzima (sEH) nei modelli murini con la malattia riduce il processo neuroinfiammatorio, migliorando la risposta endogena dell’organismo e riducendo il danno neuronale e la morte delle cellule cerebrali che causano questo tipo di demenza. Questi risultati confermano il ruolo di questo enzima nell’evoluzione della malattia di Alzheimer; e ne individuano l’inibizione come potenziale bersaglio strategico per questa malattia e per altre condizioni che presentano neuroinfiammazione.
Il nuovo studio è condotto dai docenti della Facoltà di Farmacia e Scienze alimentari Santiago Vázquez (Istituto di Biomedicina – IBUB) Mercè Pallàs e Christian Griñán-Ferré (entrambi dell’Istituto di Neuroscienze) e Carles Galdeano (IBUB) dell’Università di Barcellona. Nello studio, i ricercatori hanno utilizzato un nuovo approccio correlato ai processi infiammatori che contribuiscono a liberare questa malattia e modellarne la patogenesi. “È importante espandere la ricerca sulla terapia per curare l’Alzheimer verso nuovi obiettivi farmacologici, preferibilmente correlati ai percorsi patofisiologici della malattia. In questo caso, l’interesse si è focalizzato sull’enzima sEH, poiché la sua inibizione ha mostrato potenti effetti anti-infiammatori e alcuni dei suoi inibitori erano o erano stati nelle fasi cliniche nel trattamento dell’ipertensione, dei processi antinfiammatori e del dolore neuropatico. L’enzima sEH è presente in tutto l’organismo ed è relativamente abbondante nel cervello umano e dei topi. E’ stato già dimostrato che la sua ablazione genetica (poco applicabile) ritarda la progressione della demenza negli animali da laboratorio.
Questo enzima fa in modo che gli acidi epossi-eicosatrienoici (EETs), molecole che riducono la risposta infiammatoria in condizioni come l’ipertensione o il diabete, perdano la loro attività antinfiammatoria e possano persino causare infiammazione. Alla luce di questi retroscena, i ricercatori hanno analizzato gli effetti dell’inibizione di lei in due modelli animali con il morbo di Alzheimer, uno considerato Alzheimer familiare e l’altro legato al progresso della malattia con l’età avanzata. La prima parte dello studio ha mostrato che l’espressione di questo enzima è aumentata in due modelli animali, confrontati con il gruppo di controllo, nonché nei campioni di cervello di pazienti con Alzheimer. Questi risultati rendono l’enzima sEH collegato alla progressione dell’Alzheimer può essere considerato un nuovo obiettivo farmacologico. Di seguito i ricercatori lo hanno convalidato utilizzando tre inibitori di sEH strutturalmente diversi, uno dei quali progettato e sintetizzato dal gruppo guidato dal prof. Santiago Vázquez. I risultati hanno mostrato che tutti gli inibitori usati erano in grado di prevenire il deterioramento cognitivo in entrambi i modelli animali.
La professoressa Pallas, ha commentato: “Il trattamento orale con diversi farmaci ci ha permesso di fermare il danno cognitivo e ha ridotto tutti i marker della malattia, come l’accumulo di placche amiloidi, la fosforilazione della proteina tau, lo stress del reticolo endoplasmatico e lo stress ossidativo. Inoltre, la nuova strategia terapeutica può avere implicazioni nel trattamento di altre patologie. Se l’enzima porta ad un aumento delle difese antinfiammatorie endogene nell’organismo significa che gli inibitori dell’enzima possono essere una terapia appropriata, efficiente e sicura in patologie che presentano infiammazione. Stiamo adesso valutando nuovi inibitori enzimatici brevettati dall’Università di Barcellona non solo nei modelli per la malattia di Alzheimer ma anche nei modelli di malattia di Niemann-Pick di tipo C, dolore neuropatico e pancreatite acuta, tutti con un importante componente infiammatoria”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Griñán-Ferré C et al. Neurotherapeutics 2020 June 2.
Shinto L et al. J Alzheimers Dis. 2020; 74(1):65-77.
Lee HT et al. J Neuroinflammation 2019; 16(1):267.
Pardeshi R et al. Front Pharmacol. 2019 Apr; 10:288.
