Sclerosi sistemica: la malattia spunta perché “parlano” geni che dovrebbero stare in silenzio

La sclerosi sistemica (SSc) è una malattia autoimmune caratterizzata da un’eccessiva deposizione di tessuto connettivo nella pelle, nei polmoni, nei reni e nei vasi, con conseguente disfunzione polmonare, cardiaca e renale. La sclerosi sistemica è una malattia intrattabile e al momento le terapie immunosoppressive sono una delle poche opzioni per limitarne la progressione. Ad oggi, un certo numero di geni sono stati identificati come potenziali contribuenti allo sviluppo della sclerosi sistemica attraverso studi di associazione del genoma (GWAS), per cui le varianti genetiche in diversi individui vengono confrontate per vedere se sono associate alla malattia. Tuttavia, i geni identificati tramite GWAS sono condivisi tra varie malattie autoimmuni. Pertanto non sembrano spiegare direttamente i meccanismi molecolari che portano ai depositi del tessuto connettivo nel modello visto nella malattia. In un nuovo studio, i ricercatori dell’Università di Tsukuba hanno rivelato che i pazienti con lunghi tratti di ripetizioni del DNA, chiamati anche polimorfismo a ripetizione di microsatelliti, nel gene per il fattore di trascrizione FLI1 hanno maggiori probabilità di sviluppare sclerosi sistemica.

Il professor Naoyuki Tsuchiya, caporicerca, ha spiegato: “Volevamo seguire in modo specifico FLI1 che ha dimostrato di essere prodotto in misura minore nella pelle lesionata dei pazienti con sclerosi sistemica. Abbiamo pensato che la minore espressione di FLI1 potrebbe essere un innesco per la malattia. È interessante notare che il gene che codifica per FLI1 contiene una regione di microsatelliti ed è noto che estese ripetizioni di microsatelliti determinano una riduzione dell’espressione di FLI1. Abbiamo ipotizzato che i pazienti con sclerosi sistemica possano avere anche queste ripetute ripetizioni del DNA nel gene FLI1″. Per raggiungere il loro obiettivo, i ricercatori hanno raccolto il DNA di 639 pazienti affetti da sclerosi sistemica e 851 pazienti sani e in particolare hanno esaminato la lunghezza delle ripetizioni delle basi del DNA GA (guanina-adenina) che produce la regione dei microsatelliti nel gene FLI1. I ricercatori hanno studiato il DNA per determinare il numero di ripetizioni GA oltre il quale aumenta significativamente la probabilità di sviluppare sclerosi sistemica e hanno scoperto che questo valore è 22.

Sulla base di questa scoperta, i ricercatori hanno definito un gene FLI1 con più di 22 ripetizioni come un allele L (lungo) e con meno di 21 come un allele S (corto). I risultati mostrano un’associazione tra ripetizioni GA oltre 22 nel gene FLI1 e sclerosi sistemica. Successivamente i ricercatori volevano dare un’occhiata più da vicino alle caratteristiche cliniche dei pazienti con sclerosi sistemica con alleli FLI1 L. Hanno scoperto che gli alleli FLI1 L erano significativamente aumentati nei pazienti con un punteggio di Rodnan dello spessore totale della pelle (mRSS) modificato superiore a 10 rispetto a quelli con un punteggio inferiore a 10. L’mRSS è una misura dello spessore della pelle ed è spesso usato per quantificare l’estensione di deposizione di tessuto connettivo nella pelle dei pazienti con sclerosi sistemica. I ricercatori hanno poi scoperto che i livelli di mRNA di FLI1 erano diminuiti nei pazienti con sclerosi sistemica rispetto ai controlli sani e ulteriormente ridotti nei controlli sani con alleli FLI1 L rispetto ai controlli sani con gli alleli FLI1 S, dimostrando che lunghe ripetizioni GA possono disturbare la produzione di FLI1.

Questi sono risultati sorprendenti che mostrano come gli alleli ripetuti estesi dei microsatelliti FLI1 GA possano influenzare l’espressione di FLI1 e lo sviluppo della sclerosi sistemica. Nel 2017 il gruppo del professor Tsuchiya aveva dimostrato che la minore attività di FLI1 nella SSc faceva salire i livelli di CXCL6, una chemochina che fa crescere i fibroblasti nella pelle e le cellule muscolari intime dei vasi sanguigni. Ma c’è di più, perché un team dell’Università di Tokyo con interessi sullo stesso filone di ricerca ha trovato che il fattore cellulare FLI1 regola l’espressione della proteina adipsina, chiamata anche fattore complemento D. Questa proteina è un enzima che taglia (proteasi) il fattore C3 del complemento immunitario, generando frammenti con proprietà immunologiche, infiammatorie e attive sui vasi sanguigni. Poiché l’adipsina è potenzialmente associata all’ipertensione arteriosa polmonare nella SSc, gli scienziati hanno studiato l’espressione dell’adipsina nei piccoli vasi cutanei della cute interessata dalla SSc, il meccanismo che regola l’espressione dell’adipsina nelle cellule endoteliali e la correlazione dei livelli sierici di adipsina con i sintomi clinici della malattia.

In effetti, l’espressione dell’adipsina è stata notevolmente aumentata nei piccoli vasi cutanei della cute interessata da SSc rispetto a quelli della pelle sana di controllo. I livelli sierici di adipsina erano significativamente più bassi nei pazienti con SSc cutanea diffusa, rispetto ai pazienti con SSc cutanea limitata e i controlli sani. Questi erano anche associati positivamente con elevata pressione ventricolare destra e inversamente con malattia polmonare interstiziale. Questo significa che l’adipsina è uno dei fattori contribuenti a vari aspetti clinici della sclerosi sistemica. A monte di essa ci sta il fattore nucleare FLI1. Esso appartiene ai fattori di trascrizione repressivi, ovvero mantiene la stabilità cellulare non attraverso l’espressione di certi geni, ma “mettendoli a tacere”. La malattia spunta quando i geni che dovrebbero stare “a freno”, trovano la strada spianata perché non c’è il custode che li controlla. Lo stesso meccanismo del proverbio “quando il gatto non c’è, i topi ballano”.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Yamashita K et al. Rheumatology 2020 Aug; 59(8):2005-15.

Yamashita K et al. Rheumatology (Oxford) 2020 Jul 22:keaa306. 

Taniguchi T et al. Exp Dermatol. 2018 Sep; 27(9):1030-1037. 

Taniguchi T et al. J Rheumatol 2017 Aug; 44(8):1198-1205.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2450 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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