Atrofia muscolare spinale: è approvato il primo farmaco modificatore che si prende per bocca

L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia ereditaria che causa debolezza e atrofia muscolare, perché i pazienti perdono le cellule nervose che controllano il movimento. Questa malattia è causata da delezioni o mutazioni con perdita di funzione nella sopravvivenza del gene del motoneurone 1 (SMN1), che porta alla degenerazione degli α-motoneuroni del midollo spinale. Questo, a sua volta, porta ad atrofia muscolare e, a seconda del tipo di SMA, perdita di forza fisica e capacità di camminare, mangiare o respirare. Un secondo gene SMN, SMN2, produce solo bassi livelli di mRNA di SMN2 a lunghezza intera poiché, nella maggior parte dei trascritti, l’esone 7 viene rimosso mediante splicing (∆7 mRNA). SMN2 produce quindi bassi livelli di proteina SMN funzionale intera, che non sono sufficienti a compensare completamente i deficit legati al gene SMN1. La modifica dello splicing dell’mRNA di SMN2 per aumentare l’inclusione dell’esone 7 ha il potenziale per aumentare la produzione di mRNA di SMN2 intero e successivamente aumentare i livelli di proteina SMN funzionale nei pazienti con SMA.

Negli ultimi cinque anni sono stati identificati numerosi modificatori di splicing, piccole molecole con elevata specificità per il pre-mRNA di SMN2. Infine nel 2017 è stato scoperto un derivato stabile dei suoi precursori chiamato risdiplam. Nello stesso anno, il farmaco ha ricevuto la designazione di farmaco orfano e la designazione Fast Track della Food and Drug Administration statunitense. Nel 2018 è stato pubblicato uno studio di fase 1 su volontari sani maschi sani (n = 25) a dose singola crescente sulla farmacocinetica e la farmacodinamica. Risdiplam a digiuno o a stomaco pieno è stato ben tollerato, mostrando un’emivita terminale media di 55 ore. Risdiplam è stato ben tollerato e la prova del meccanismo è stata dimostrata dallo spostamento previsto nello splicing di SMN2 verso il suo mRNA a lunghezza intera. Ora la FDA americana ha approvato risdiplam come Evrysdi, per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a due mesi con (SMA). Questo è il secondo farmaco e il primo farmaco orale approvato per il trattamento di questa malattia.

La sua efficacia per il trattamento di pazienti con SMA ad esordio infantile e ad esordio tardivo è stata valutata in due studi clinici. Nell’ultimo studio clinico, lo studio SMA ad esordio infantile ha incluso 21 pazienti che avevano un’età media di 6,7 mesi quando lo studio è iniziato. In quello studio in aperto, l’efficacia è stata stabilita in base alla capacità di stare seduti senza supporto per almeno cinque secondi e alla sopravvivenza senza ventilazione permanente. Dopo 12 mesi di trattamento, il 41% dei pazienti è stato in grado di stare seduto in modo indipendente per più di cinque secondi, una differenza significativa rispetto alla progressione naturale della malattia perché quasi tutti i neonati non trattati con SMA ad esordio infantile non possono stare seduti in modo indipendente. Dopo 23 o più mesi di trattamento, l’81% dei pazienti era vivo senza ventilazione permanente, il che rappresenta un notevole miglioramento rispetto alla tipica progressione della malattia senza trattamento. I pazienti con SMA ad esordio tardivo sono stati valutati in un secondo studio randomizzato, controllato con placebo.

Lo studio ha incluso 180 pazienti con SMA di età compresa tra due e 25 anni. L’endpoint primario era la variazione rispetto al basale del punteggio totale MFM32 (un test della funzione motoria) a un anno. I pazienti trattati con Evrysdi hanno visto un aumento medio di 1,36 nel loro punteggio a un anno, rispetto a una diminuzione di 0,19 nei pazienti trattati con placebo (trattamento inattivo). Gli effetti collaterali più comuni di Evrysdi includono febbre, diarrea, eruzione cutanea, ulcere della zona della bocca, dolori articolari (artralgia) e infezioni del tratto urinario. I pazienti con SMA a esordio infantile hanno avuto effetti collaterali simili a quelli con SMA a esordio tardivo. Ulteriori effetti collaterali per la popolazione ad esordio infantile includono infezioni del tratto respiratorio superiore, polmonite, costipazione e vomito. I pazienti devono evitare di assumere Evrysdi insieme a farmaci che sono substrati di estrusione di tossine e multidrug (MDR) poiché Evrysdi può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. La FDA ha concesso a questa domanda la designazione rapida e la revisione prioritaria.

Alla domanda è stato assegnato un voucher per la revisione prioritaria delle malattie pediatriche rare. Adesso, la FDA ha concesso questa approvazione di Evrysdi alla Genentech Inc.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2445 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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