Home MALATTIE MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE Diabete genetico: l'opzione delle biomolecole contro la sua comparsa o progressione

Diabete genetico: l’opzione delle biomolecole contro la sua comparsa o progressione

Gli acidi grassi omega-3 sono una classe di lipidi con proprietà biologiche assodate. Entrano a far parte della costituzione della membrana cellulare in molti tipi di tessuto sia animale che umano, sono ampiamente rappresentati anche nel regno vegetale e nei microorganismi. A parte il pesce ed altri organismi marini, gli acidi omega-3 si trovano negli olii di svariate piante e vengono utilizzati come integratori per la correzione delle cardiovasculopatie e degli sbilanciamenti del metabolismo del colesterolo e dei trigliceridi. Sono essenziali anche alla funzionalità renale e l’integrazione esterna ha dimostrato che gli omega-3 possono migliorare o stabilizzare l’evoluzione naturale dell’insufficienza renale cronica. Gli omega-3 sono anche consigliati ai pazienti diabetici, che a causa della loro condizione metabolica sono più predisposti alle infiammazioni silenti ed agli effetti dello stress ossidativo. Queste molecole agiscono con meccanismi molecolari diversi ma apparentemente integrati.

Essi, per iniziare, sono substrato degli enzimi che processano altri acidi grassi come gli omega-6 (es. acido arachidonico) che sono infiammatori per via della produzione di prostaglandine e leucotrieni; dalla loro trasformazione, invece, originano biolipidi anti-infiammatori chiamati lipossine, resolvine e protectine. Gli acidi omega-3 sono anche dei regolatori molecolari diretti: è stato dimostrato che possono legare proteine cellulari come i recettori perossisomiali (PPARs) e nucleari delle cellule epatiche (HNF1-4). Questi fattori di trascrizione sono importanti, se non centrali, regolatori del metabolismo di carboidrati e trigliceridi. È con questo meccanismo che gli scienziati pensavano che potessero correggere il dismetabolismo visto in obesità, diabete e colesterolo alto. Recentemente, è stato dimostrato che gli acidi grassi omega-3 possono interagire con recettori di superficie, come il precedente recettore orfano GPR120 che mette in moto una cascata cellulare con effetto finale anti-infiammatorio.

Un’altra molecola bioattiva è la vitamina D, che è principalmente nota per la regolazione del metabolismo del calcio e delle difese immunitarie. Sempre più prove si sono aggiunte negli ultimi 20 anni, che indicano il ruolo della vitamina D nel mantenere l’omeostasi del sistema nervoso, del midollo osseo, dei reni e del sistema cardiovascolare. La maggior parte delle sue azioni sono mediate dal legame al recettore della vitamina D (vitamin D receptor, VDR), inizialmente individuato nelle cellule della mucosa intestinale ma presente in tutti i tessuti. La vitamina D attiva presente nel plasma, legata alla sua proteina vettore (DBP), entra nel citoplasma delle cellule bersaglio e qui lega il VDR. A sua volta, questo recluta un altro fattore di trascrizione, il recettore X dei retinoidi (RXR-alfa), formando un complesso che è in grado di stimolare l’espressione genica specifica. Sempre maggiori prove sperimentali, infine, supportano il ruolo della vitamina D nel mantenimento delle funzioni cellulari del pancreas.

Diversi studi scientifici hanno suggerito che l’uso di alte dosi di omega-3 e vitamina D, entrambe con proprietà antinfiammatorie e immunomodulatorie, può offrire un potenziale effetto benefico sulle condizioni autoimmuni, come il diabete di tipo 1. La vitamina D è stata collegata a diversi effetti immunomodulatori. Studi sul diabete di tipo 1 di nuova insorgenza hanno dimostrato che il trattamento con colecalciferolo (vitamina D3) determina sia un aumento della percentuale che della capacità soppressiva dei linfociti T regolatori. Un recente studio su adulti con carenza di vitamina D ha dimostrato che il trattamento quotidiano con 4.000 UI di vitamina D3 riduce significativamente l’attivazione delle cellule T CD4+ rispetto al trattamento con 400 UI. Tuttavia, il ruolo della vitamina D nella conservazione della funzione delle cellule beta nel T1D di nuova insorgenza è stato controverso.

Due studi non hanno mostrato alcun effetto significativo della terapia con calcitriolo (1,25 (OH)2 D3) mentre uno studio che utilizzava 2.000 UI di colecalciferolo al giorno ha mostrato un peptide C stimolato più alto a 18 mesi rispetto al placebo. Sia la vitamina D che gli acidi omega-3 sono stati impiegati sperimentalmente contro situazioni mediche come sclerosi multipla, artrite reumatoide, lupus sistemico ed altre autoimmunità, con risultati di alleviamento e controllo. Essi, inoltre, hanno trovato posto nella gestione del diabete tipo 2, ma gli scienziati del Diabetes Research Institute (DRI) dell’Università di Miami Miller School of Medicine, guidati dal Dr. Camillo Ricordi, stanno studiando l’impatto degli acidi grassi omega-3 ad alte dosi e dell’integrazione di vitamina D sull’arresto della progressione di diabete genetico o di tipo 1 (T1D).

I loro studi sono iniziati nel 2016, partendo dai dati scientifici in letteratura e dall’assenza di dati clinici sull’effetto degli omega-3 bella comparsa e/o progressione del diabete su base genetica. Alcuni anni fa, i ricercatori hanno eseguito uno studio di fase I/IIa, denominato studio POSEIDON (studio pilota di alte dosi di omega-3 e vitamina D nel T1D), per confrontare gli effetti dell’intervento proposto nei bambini e negli adulti di diabete recente diagnosticato e in quelli con T1D di lunga durata, per valutare qualsiasi beneficio degli interventi precoci e tardivi. I ricercatori del DRI ipotizzano che il trattamento possa ritardare o prevenire la malattia. Il DRI prevede di reclutare 56 adulti e bambini nello studio a due bracci, in aperto. Gli sperimentatori hanno confrontato bambini e adulti con il diabete di tipo 1, entrambi di nuova diagnosi e quelli con più di sei mesi dopo la diagnosi, che assumono sia la vitamina D da sola che in combinazione con omega-3.

I partecipanti sono stati trattati per un anno, seguiti da un periodo di osservazione di un anno per misurare qualsiasi effetto a lungo termine sul controllo della glicemia, aumento della produzione di insulina endogena e altri parametri. I partecipanti sono stati randomizzati a 25-idrossivitamina D (colecalciferolo) da soli o in combinazione con omega-3 ultra-raffinato (EPA / DHA) derivati da olio di pesce. Sebbene il dosaggio iniziale sia basato su fattori quali l’età e il peso corporeo, gli investigatori hanno aggiustato il dosaggio della vitamina D ogni quattro mesi, e quello degli omega-3 sulla base del monitoraggio mensile del rapporto tra acido arachidonico e acido eicosapentaenoico (ARA/EPA). Un rapporto AA/EPA più elevato è considerato dannoso in quanto si ritiene che l’AA favorisca l’infiammazione e diminuisca le cellule regolatorie che potrebbero proteggere dall’autoimmunità, mentre l’EPA può essere protettivo.

Più EPA potrebbe migliorare altre condizioni in cui l’infiammazione gioca un ruolo chiave; esso, infatti, è precursore di mediatori recentemente scoperti (neuroprotectine, resolvine, ecc) che possiedono effetto anti-infiammatorio. Tutti i partecipanti hanno ricevuto un trattamento standard per il diabete con insulina e controllo dietetico. L’uso di una combinazione di acidi grassi omega-3 ad alte dosi e terapia con vitamina D3 ad alte dosi è stato ben tollerato e può avere effetti benefici sulla funzione delle cellule beta. Nel 2018 il team ha seguito due casi pediatrici di diabete tipo 1, che sono stati arruolati per essere studiati a fondo e sottoposti alla terapia sperimentale. Entrambi i bambini sono stati caratterizzati dal punto di vista ormonale, rapporto acidi grassi saturi/insaturi, rapporto omega-3/omega-6 (ARA-EPA) livelli di vitamina D3, peptide C plasmatico e monitoraggio della glicemia.

Entrambi i bambini erano insufficienti di vitamina D e lontani dall’obiettivo ARA / EPA <3. Gli integratori di vitamina D (1000 UI / giorno) sono iniziati appena alla dimissione e omega-3 (EPA + DHA 50-60 mg/kg/giorno, EnerZona ® Omega 3) entro tre mesi dopo. Dopo la dimissione, il decorso clinico della malattia per entrambi i bambini è stato inizialmente caratterizzato da ipoglicemia ripetuta, soprattutto dopo i pasti, quindi le dosi di insulina Lys-pro sono state progressivamente ridotte; quindi, nel caso 2, è stata inclusa una diluizione di insulina per utilizzare dosi di 0,25 UI di aggiustamento del dosaggio con la penna ai pasti. Entrambi i bambini hanno mostrato una remissione abbastanza totale e persistente dall’inizio del T1D. In particolare, gli integratori sono stati somministrati vicino all’inizio della terapia insulinica, con vitamina D subito dopo e con omega 3 entro il 3° mese.

L’anno successivo, il team ha arruolato pazienti neodiabetici di tipo 1 per testare un’integrazione con vitamina D, senza omega-3 ma nel contesto di uno stile dietetico di tipo Mediterraneo (MED). Ancora una volta, l’82% dei casi arruolati (tutti pediatrici), avevano insufficienza moderata di vitamina D ed il 12% una insufficienza grave. Pazienti con integrazione vs non integrati: a 12 mesi di integrazione con ω-3 (T12), i casi (n = 22) hanno mostrato un fabbisogno di insulina significativamente inferiore rispetto ai controlli (n = 37). In particolare, sono stati riscontrati fabbisogni insulinici giornalieri inferiori e bolo pre-pasto, senza differenze nella% di HbA1c. L’analisi dell’indice IDAA1c a 12 mesi ha mostrato IDAA1c <9, coerente con una remissione parziale, in 12 casi su 22 contro 7 su 37 controlli. La valutazione della composizione della dieta è stata effettuata solo nei casi che ricevevano l’integrazione ω-3, confrontando le assunzioni dietetiche a T0 e T12.

La ricerca ha dimostrato che all’interno dei macronutrienti, l’assunzione di carboidrati, fibre e proteine era inferiore a T12 e quindi a T0. I micronutrienti nella dieta erano simili per vitamina D, EPA e DHA. Tuttavia, l’assunzione di ARA con la dieta era significativamente inferiore a T12 rispetto che all’inizio. L’apporto calorico era simile all’inizio e alla fine della somministrazione ω-3 di un anno. L’integrazione giornaliera di ω-3 a partire dall’esordio clinico ha portato, un anno dopo, a una minore richiesta di insulina senza influire sul controllo glicemico, poiché i soggetti avevano una HbA1c% simile. Considerando IDAA1c (dose di insulina aggiustata per HbA1c%) come indice surrogato della funzione residua delle cellule beta, e IDAA1c ≤9 è indicativo di una remissione parziale del T1D, i dati mostrano che gli omega-3 possono preservare la secrezione di cellule beta. L’esito clinico di una ridotta richiesta di insulina, principalmente ai pasti, è compatibile con l’ipotesi di inibizione della neoglucogenesi proteica postprandiale.

Inaspettatamente, il team ha riscontrato una tendenza decrescente del peptide C a digiuno dall’inizio dell’integrazione con omega-3 (T0) a un anno dopo (T12). Una spiegazione plausibile per un controllo metabolico simile con una minore somministrazione di insulina, nonostante un peptide C ridotto, è probabilmente correlata alla contrazione del ω-3 sulla gluconeogenesi, che limita l’aumento del glucosio postprandiale e riduce il fabbisogno di insulina per i pasti. L’abbassamento delle escursioni glicemiche potrebbe a sua volta influenzare il processo di morte delle cellule beta, riducendo la glucotossicità. Questo entra in concordo con le raccomandazioni dei diabetologi, che impongono ai loro pazienti di evitare picchi glicemici improvvisi ed altrettanti episodi di ipoglicemia spinta, ovvero un andamento altalenante. Sono i picchi di glicemia alta ad esercitare effetto tossico sui tessuti (glicazione delle proteine, stress ossidativo) e a determinare la perdita delle cellule beta. Queste possono essere protette direttamente dalla glucotossicità anche da EPA e DHA, come dimostrato da un team indipendente franco-svizzero.

Considerando che gli integratori a base di vitamina D ed omega-3 sono diffusi e possono essere ben tollerati, potrebbero trovare a breve impiego nella prevenzione della comparsa del diabete genetico nei casi pediatrici. Si tratta di lavorare sulla posologia e la coordinazione del piano di trattamento. Inoltre, l’eventuale adozione di uno stile alimentare basato sulla dieta Mediterranea è abbastanza semplice da accettare e permetterebbe di far assumere ai piccoli pazienti uno stile di vita sano sin dagli inizi.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Cadario F, Pozzi E, Rizzollo S et al. Nutrients. 2019 Sep; 11(9):2158. 

Cadario F et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018; 22(2):512-515.

Bi X, Li F, Liu S et al. J Clin Invest. 2017 May 1; 127(5):1757-1771. 

Cadario F et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017; 21(7):1604-1609.

Baidal DA et al Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016; 20(15):3313-18.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it

ARTICOLI PIU' LETTI