Fra attivazioni e soppressioni di enzimi per facilitare l’uso di energia: dallo sport alle patologie umane

I meccanismi di come le cellule ricollegano il loro metabolismo in risposta ai cambiamenti nella disponibilità delle risorse non sono ancora completamente compresi, poiché le vie metaboliche sono spesso molto intrecciate e alcuni aspetti sono ancora inesplorati. Ma una nuova ricerca rivela una conseguenza sorprendente quando uno di questi meccanismi viene disattivato: una maggiore capacità di esercizio di resistenza. In uno studio pubblicato dalla Harvard Medical School, i ricercatori hanno identificato un ruolo critico dell’enzima prolil idrossilasi 3 (PHD3), nel rilevare la disponibilità di nutrienti e regolare la capacità delle cellule muscolari di abbattere i grassi. Quando i nutrienti sono abbondanti, PHD3 agisce come un freno che inibisce il metabolismo dei grassi non necessario. Questo freno viene rilasciato quando il carburante è basso ed è necessaria più energia, come durante l’esercizio. Sorprendentemente, il blocco della produzione di PHD3 nei topi porta a notevoli miglioramenti in alcune misure di fitness. Rispetto ai loro normali compagni di cucciolata, i topi privi dell’enzima PHD3 correvano il 40% più a lungo e il 50% più lontano sui tapis roulant e avevano un VO2 max più alto, un indicatore di resistenza aerobica che misura il massimo consumo di ossigeno durante l’esercizio.

I risultati fanno luce su un meccanismo chiave per il modo in cui le cellule metabolizzano i combustibili e offrono indizi per una migliore comprensione della funzione muscolare e della forma fisica, hanno detto gli autori. La ricerca è stata condotta da Marcia Haigis, professoressa di Biologia cellulare presso il Blavatnik Institute di Harvard, che ha spiegato: “I nostri risultati suggeriscono che l’inibizione di PHD3 in tutto il corpo o nei muscoli scheletrici è benefica per il fitness, in termini di capacità di esercizio di resistenza, tempo di corsa e distanza di corsa. La comprensione di questo percorso e del modo in cui le nostre cellule metabolizzano energia e combustibili ha potenzialmente ampie applicazioni in biologia, che vanno dal controllo del cancro alla fisiologia dell’esercizio. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per chiarire se questo percorso può essere manipolato nell’uomo per migliorare la funzione muscolare in contesti patologici. Haigis e colleghi si sono proposti di studiare la funzione di PHD3, un enzima che avevano precedentemente scoperto giocare un ruolo nella regolazione del metabolismo dei grassi in alcuni tipi di cancro. Il loro lavoro ha dimostrato che, in condizioni normali, PHD3 modifica chimicamente un altro enzima, ACC2, che impedisce agli acidi grassi di entrare nei mitocondri per essere scomposti in energia.

Nello studio attuale, gli esperimenti dei ricercatori hanno rivelato che PHD3 e un altro enzima chiamato AMPK controllano simultaneamente l’attività di ACC2 per regolare il metabolismo dei grassi, a seconda della disponibilità di energia. In cellule di topo isolate coltivate in condizioni ricche di zucchero, il team ha scoperto che PHD3 modifica chimicamente ACC2 per inibire il metabolismo dei grassi. In condizioni di basso contenuto di zucchero, tuttavia, AMPK fa l’opposto su ACC2, che reprime PHD3 e consente agli acidi grassi di essere metabolizzati. Queste osservazioni sono state confermate in topi vivi a digiuno per indurre condizioni di carenza di energia. Nei topi a digiuno, la modifica dipendente da PHD3 per ACC2 era significativamente ridotta nel muscolo scheletrico e cardiaco, rispetto ai topi nutriti. Al contrario, la modifica dipendente da AMPK per ACC2 è aumentata. Successivamente, i ricercatori hanno esplorato le conseguenze quando l’attività PHD3 veniva inibita geneticamente. Poiché PHD3 è più espresso nelle cellule muscolari scheletriche e in precedenza è stato dimostrato che AMPK aumenta il dispendio energetico e la tolleranza all’esercizio, il team ha condotto una serie di esperimenti di esercizi di resistenza.

Per indagare, il team ha addestrato giovani topi con deficit di PHD3 a correre su un tapis roulant inclinato. Hanno scoperto che questi topi correvano molto più a lungo e più lontano prima di raggiungere il punto di esaurimento, rispetto ai topi con PHD3 normale. Questi topi con deficit di PHD3 avevano anche tassi di consumo di ossigeno più elevati, come dimostrato dall’aumento di VO2 e VO2 max. Dopo l’esercizio di resistenza, i muscoli dei topi con deficit di PHD3 avevano tassi aumentati di metabolismo dei grassi e una composizione di acidi grassi e un profilo metabolico alterati. La modifica dipendente da PHD3 in ACC2 era quasi impercettibile, ma la modifica dipendente da AMPK è aumentata, suggerendo che le modifiche al metabolismo dei grassi svolgono un ruolo nel miglioramento della capacità di esercizio. Queste osservazioni sono valide nei topi geneticamente modificati per prevenire specificamente la produzione di PHD3 nel muscolo scheletrico, dimostrando che la perdita di PHD3 nei tessuti muscolari è sufficiente per aumentare la capacità di esercizio, secondo gli autori. Il team di ricerca ha anche eseguito una serie di analisi molecolari per dettagliare le precise interazioni molecolari che consentono a PHD3 di modificare ACC2, nonché il modo in cui la sua attività viene repressa da AMPK.

I risultati dello studio suggeriscono un nuovo potenziale approccio per migliorare le prestazioni fisiche inibendo la PHD3. Sebbene i risultati siano intriganti, gli autori fanno notare che sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio con precisione come il blocco del PHD3 provochi un effetto benefico sulla capacità di esercizio. Inoltre, il team della professoressa Haigis ha scoperto in studi precedenti che in alcuni tumori, come alcune forme di leucemia, le cellule mutate esprimono livelli significativamente più bassi di PHD3 e consumano grassi per alimentare una crescita e una proliferazione aberranti. Gli sforzi per controllare questo percorso come potenziale strategia per il trattamento di tali tumori possono aiutare a informare la ricerca in altre aree, come le malattie muscolari. Per sapere se PHD3 può essere manipolato negli esseri umani (per migliorare le prestazioni nelle attività atletiche o come trattamento per le malattie) saranno necessari ulteriori studi. Inoltre, non è chiaro se la perdita di PHD3 inneschi altri cambiamenti, come la perdita di peso, la glicemia e altri marker metabolici, che vengono ora esaminati dal team.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica,

Pubblicazioni scientifiche

Yoon H et al, Haigis MC. Cell Metabolism 2020 Aug; 32(2):215-28.

Kurmi K, Haigis MC. Trends Cell Biol. 2020 May; 30(5):408-424. 

Chakraborty AA et al. Science 2019 Mar 15; 363(6432):1217-1222. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2449 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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