Miastenia e diagnosi precoce: le correlazioni fra decorso ed anticorpi sanguigni

Uno studio su 181 pazienti in 16 siti nazionali, che risultano negativi a due anticorpi noti da tempo per causare miastenia grave con indebolimento muscolare, ha rilevato che circa il 15% risulta positivo per uno dei due anticorpi appena scoperti che attaccano anche il punto di comunicazione tra i nervi e muscoli. Circa il 13% è risultato positivo agli anticorpi sia contro LRP4 che contro agrina, proteine ​​critiche per una sana comunicazione nervo-muscolo, riferiscono i ricercatori sulla rivista Muscle and Nerve riguardo al più grande gruppo di pazienti esaminati per i nuovi anticorpi. Coloro che sono risultati positivi agli anticorpi contro LRP4, agrina o entrambi, tendevano ad essere più malati quando diagnosticati e hanno un decorso della malattia più grave, riferiscono i ricercatori della Case Western Reserve University School of Medicine e del Medical College of Georgia presso l’Augusta University. I ricercatori sperano che apprendere di più sugli anticorpi che causano la malattia porterà a trattamenti che prendono di mira anticorpi specifici, che dovrebbero ridurre gli effetti collaterali e migliorare ulteriormente l’efficacia.

I pazienti nel nuovo studio non avevano prove di anticorpi consolidati per il recettore per l’acetilcolina, una sostanza chimica rilasciata dai neuroni, che attiva i recettori delle cellule muscolari, o MuSK, un enzima che supporta il raggruppamento di questi recettori sulla superficie delle cellule muscolari e è essenziale per mantenere la funzione dei recettori dell’acetilcolina. Piuttosto, i pazienti reclutati per lo studio erano stati definiti “doppio negativo”. Ora i ricercatori dicono che circa l’85% dei partecipanti allo studio che sono risultati negativi anche per LRP4 e agrina sono definiti più accuratamente “quad negativi”. Nonostante l’aumento della gravità della malattia, meglio dell’80% dei pazienti con anticorpi LRP4 e agrina ha avuto la malattia moderata da una terapia standard, che include la piridostigmina che aumenta i livelli di acetilcolina diminuendone la degradazione, nonché farmaci immunosoppressori che riducono la produzione complessiva di anticorpi da parte del corpo. Tutti e quattro gli anticorpi ora stabiliti che causano la miastenia grave si incastrano in un puzzle con la giunzione neuromuscolare come bersaglio.

La ricerca è stata diretta dal Dr. Michael H. Rivner, neurologo MCG specializzato in malattie neuromuscolari e dal Dr. Lin Mei, presidente del Dipartimento di Neuroscienze e Professore di Malattie Neurologiche presso la Case Western Reserve University School of Medicine. Nel loro laboratorio hanno scoperto i nuovi bersagli, segnalando gli anticorpi LRP4 come nuova causa di miastenia grave nel 2013 e gli anticorpi agrina associati alla malattia l’anno successivo. Questi risultati hanno colmato importanti lacune di conoscenza su come il cervello e il muscolo si connettono durante lo sviluppo e continuano a interagire per tutta la vita. Perché i nostri muscoli si contraggano, devono ricevere un messaggio dai nostri nervi alla giunzione neuromuscolare, che diventa il bersaglio degli anticorpi nella miastenia grave. Durante lo sviluppo, l’agrina viene rilasciata dai motoneuroni per dirigere la costruzione della sinapsi dove si connettono nervi e muscoli. Quindi si lega al recettore LRP4 per attivare MuSK, un enzima sulla superficie delle cellule muscolari, che consente un raggruppamento di recettori che vengono poi attivati ​​dall’acetilcolina.

Mentre agrina e MuSK lavorano insieme, non comunicano direttamente, ed è qui che entra in gioco LRP4. Il laboratorio di Mei ha scoperto che la agrina comunica con LRP4 sulla superficie delle cellule muscolari, quindi recluta MuSK per unirsi alla conversazione. LRP4 e MuSK diventano componenti principali del recettore necessario affinché la cellula muscolare riceva il messaggio che agrina sta inviando. Gli anticorpi LRP4 e agrina sono stati trovati nei pazienti e hanno dimostrato di produrre miastenia grave negli animali da laboratorio, ma sono stati pubblicati dati limitati sul loro effetto nell’uomo. In precedenza, circa il 10% dei pazienti non aveva prove degli altri due anticorpi già noti per causare la malattia. Ma avevano sintomi clinici classici come stanchezza generale, visione offuscata, palpebre cadenti, debolezza muscolare generalizzata che peggiora con l’uso muscolare e, nella sua forma più aggressiva, problemi di respirazione, deglutizione e persino di parlare. Quando la maggior parte dei pazienti si rivolge per la prima volta al medico, è perché hanno problemi con gli occhi cadenti e la visione doppia, poiché le piccole fibre muscolari e le unità motorie che le controllano sono bersagli pronti per gli anticorpi.

Nei risultati appena pubblicati, circa il 70% dei pazienti con gli anticorpi – rispetto a quasi il 43% senza di essi – presentava sintomi generalizzati di debolezza muscolare quando hanno cercato per la prima volta assistenza medica per quei sintomi in media 11 anni fa. Quelli con gli anticorpi avevano anche una gravità della malattia significativamente più alta, inclusi più problemi agli occhi, in base alla scala della Myasthenia Gravis Foundation of America, con lo stato della malattia classificato da moderato a grave per il 75% dei pazienti positivi agli anticorpi rispetto a circa 40 % di individui negativi agli anticorpi. Nel periodo più grave, circa la metà dei pazienti con gli anticorpi presentava un misto di sintomi tra cui difficoltà a deglutire e parlare, muovere braccia e gambe e respirare oltre a problemi agli occhi. Il doppio dei pazienti nel gruppo anticorpo positivo necessitava di supporto di ventilazione meccanica ad un certo punto, l’11% contro il 5% nel gruppo anticorpo negativo.

Indipendentemente dal loro stato anticorpale, i pazienti sono stati trattati con terapie standard per la miastenia grave, compreso il farmaco piridostigmina per migliorare la forza muscolare bloccando la degradazione dell’acetilcolina, lo scambio plasmatico per aiutare a eliminare gli anticorpi circolanti e farmaci immunosoppressori come il prednisone. E la maggior parte ha risposto bene alla terapia, dicono gli investigatori. Il fatto che i pazienti rispondano ai farmaci immunosoppressori indica che stanno producendo anticorpi, dice Rivner, che probabilmente include i pazienti “quad negativi”. L’immunoterapia aiuta a diminuire l’attacco del sistema immunitario alla giunzione neuromuscolare, che può consentire il recupero di questo punto di comunicazione tra nervi e muscoli e aiutare a ripristinare la funzione dei pazienti. Circa l’80% dei pazienti con miastenia grave ha anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina e circa il 10% ha anticorpi contro MuSK.

I passaggi successivi includono l’analisi dei dati quinquennali su un numero ancora maggiore di pazienti. Vorrebbero anche confrontare la gravità della malattia con i pazienti con anticorpi a più lunga data. I ricercatori hanno scelto di esaminare i pazienti classificati come “doppi negativi” per garantire che quegli anticorpi non fossero un fattore nella loro malattia. Tuttavia, sospettano che molti pazienti con quegli anticorpi a più lunga durata abbiano anche uno o entrambi i più recenti.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Rivner MH et al. Muscle & Nerve 2020; 62(3):333-343. 

Wolfe GI et al. Lancet Neurol. 2019 Mar; 18(3):259-68.

Rivner MH et al. Neurol Clin 2018 May; 36(2):293-310. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2450 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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