Sclerosi multipla: si provano nuove strade, dalle foglie di thè alla proteina Reelin

La sclerosi multipla è la malattia neurodegenerativa più comune del sistema nervoso centrale (SNC) ed è attribuibile alla degradazione della guaina mielinica dei neuroni. Il verificarsi di lesioni successive può causare una perdita permanente della funzione del sistema nervoso centrale se il ripristino della guaina mielinica è inefficiente. La capacità del corpo di rimielinizzare diminuisce drasticamente con l’età. La SM è una delle malattie associate alla degradazione della guaina mielinica; i pazienti soffrono di episodi successivi di demielinizzazione con conseguente progressiva perdita di funzionalità del loro sistema nervoso. La rimielinizzazione degli assoni può impedirlo. Le guaine mieliniche intatte sono un prerequisito per il buon funzionamento del sistema nervoso centrale e periferico. Se il sistema nervoso periferico (PNS) è danneggiato, ad esempio in un incidente che coinvolge lesioni alle braccia o alle gambe, gli assoni e le loro guaine mieliniche possono riprendersi relativamente bene. La rigenerazione del PNS è abbastanza efficiente, anche se potrebbe essere migliorata. Anche i giovani non sperimentano una rigenerazione completa. Tuttavia, il sistema nervoso centrale (SNC) è completamente diverso da questo punto di vista poiché non esiste un ripristino efficiente. Ciò significa che le lesioni del sistema nervoso centrale di solito provocano una paralisi permanente.

Un gruppo di ricerca guidato dalla neurobiologa professoressa Claire Jacob, condotto presso la Johannes Gutenberg University Mainz e l’Università di Friburgo in Svizzera, ha identificato un importante meccanismo che può essere utilizzato per controllare il ripristino delle guaine mieliniche a seguito di lesioni traumatiche e nelle malattie degenerative. Con le conoscenze acquisite, i ricercatori sono stati in grado di rigenerare le guaine di mielina danneggiate nei topi trattandole con la sostanza naturale teofillina, ripristinando così la loro funzione delle cellule nervose. Nell’ultimo progetto, il suo gruppo di ricerca ha studiato come si verifica la rimielinizzazione nel sistema nervoso centrale e periferico dei topi. I neuroscienziati hanno identificato una proteina chiamata eEF1A1 come fattore chiave nel processo e hanno scoperto che eEF1A1 attivato dall’acetilazione impedisce la rimielinizzazione. Ma se eEF1A1 viene disattivato dalla deacetilazione, le guaine mieliniche possono essere ricostruite. La proteina che deacetila eEF1A1 è l’enzima chiamato istone deacetilasi 2 (HDAC2). Una volta che i ricercatori hanno capito questo processo, abbiamo deciso di provare a controllarlo aumentando l’attività di HDAC2 e la sua sintesi nelle cellule. Ciò è stato ottenuto utilizzando la teofillina, alcaloide naturale presente anche nelle foglie di thè verde.

In un modello murino, l’uso della teofillina per un periodo di quattro giorni ha portato a un recupero significativo. Il restauro delle guaine mieliniche è stato particolarmente impressionante nel PNS, dove sono guarite completamente. Anche la rigenerazione è migliorata nel sistema nervoso centrale, poiché vi è stata una rapida ed efficiente ricostruzione delle guaine mieliniche sia nei topi giovani che in quelli anziani. Una dose bassa del principio attivo è stata sufficiente per innescare i miglioramenti – un grande vantaggio per quanto riguarda i noti effetti collaterali della teofillina, che si verificano a dosi più elevate. Un’altra squadra, concentrati, invece, su un target diverso; una proteina chiamata Reelin. Nel 1997, i ricercatori hanno scoperto una proteina secreta nel cervello chiamata Reelin. Il lavoro successivo ha dimostrato che Reelin sembra aiutare il cervello a organizzarsi durante lo sviluppo e assistere nella formazione di connessioni tra le cellule cerebrali durante l’età adulta. Tuttavia, man mano che i ricercatori hanno appreso di più sul Reelin, hanno scoperto che grandi quantità di esso sono prodotte nel fegato e che le cellule che rivestono i vasi sanguigni hanno recettori per questa proteina. Uno studio del 2016 condotto da Joachim Herz, MD, direttore del Center for Translational Neurodegeneration e dai suoi colleghi, ha dimostrato che i livelli di riduzione del Reelin circolante proteggevano i topi dall’aterosclerosi.

Indagando più a fondo nel meccanismo alla base di questo fenomeno, hanno scoperto che Reelin sembra regolare la produzione di molecole di adesione sulle pareti dei vasi sanguigni che catturano i monociti circolanti, un tipo di cellula immunitaria. Quando gli scienziati hanno ridotto Reelin nei modelli animali, anche i livelli di queste molecole di adesione sono diminuiti, impedendo loro di catturare i monociti e causare infiammazione. Chiedendosi se Reelin gioca un ruolo simile in altre malattie infiammatorie, gli scienziati hanno studiato il ruolo di questa proteina nella SM. Hanno iniziato esaminando le concentrazioni ematiche di Reelin in pazienti con SM recidivante-remittente, la forma più comune della malattia. Hanno scoperto che mentre le concentrazioni di Reelin erano all’incirca le stesse nei pazienti in remissione rispetto a quelli senza la malattia, le concentrazioni erano elevate nei pazienti durante la ricaduta. Questi risultati suggeriscono che i livelli di Reelin circolanti potrebbero essere correlati alla gravità e agli stadi della SM e che l’abbassamento dei livelli di Reelin potrebbe essere un nuovo modo per trattare la SM. Indagando ulteriormente, Herz, Calvier e i loro colleghi hanno lavorato con topi affetti da una malattia chiamata encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), la condizione animale che imita la SM umana.

Quando questi animali sono stati modificati geneticamente in modo che i ricercatori potessero controllare la produzione di Reelin, hanno scoperto che l’eliminazione di questa proteina ha sostanzialmente mitigato la paralisi tipica della malattia o addirittura eliminato del tutto, a differenza dei topi con livelli normali di Reelin. Questi effetti sembravano derivare dalla mancanza di adesione dei monociti sulle pareti dei vasi sanguigni degli animali alterati, che impediva l’ingresso nel sistema nervoso centrale. I ricercatori hanno avuto un ulteriore successo nel prevenire la paralisi quando gli animali inalterati con EAE hanno ricevuto anticorpi che hanno inattivato Reelin. Questa strategia è stata efficace anche negli animali che mostravano già i sintomi della malattia – una situazione che imita più da vicino i pazienti umani con diagnosi di SM. I ricercatori suggeriscono che la riduzione della capacità delle cellule immunitarie di accumularsi e causare infiammazione alterando i livelli di Reelin, potrebbe rappresentare una nuova strategia per il trattamento dei pazienti con SM, una malattia per la quale esistono diversi farmaci efficaci che tuttavia possono avere effetti collaterali significativi.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Calvier L et al. Sci Transl Med. 2020 Aug 12; 12(556):eaay7675.

Duman M et al., Jacob C. Nat Commun. 2020 Jul 9; 11(1):3420. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2449 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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