La scienza spiega perchè il COVID fa così tanti danni; e intanto spuntano altri farmaci potenziali

La pandemia COVID-19 in corso si è dimostrata estremamente difficile da contenere. È causato dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV2), che è un virus a RNA con somiglianza genomica dell’82% con il precedente SARS-CoV che ha causato un’epidemia di SARS nel 2003. Gli scienziati hanno cercato di sviluppare efficaci antivirali e vaccini, mirati a vari componenti essenziali dell’interazione virus-ospite. Ora, un nuovo studio pubblicato sul server di preprint bioRxiv ad Agosto riporta l’identificazione di 14 composti in grado di inibire l’enzima virale chiave chiamato Main Protease (MPro). SARS-CoV2 ha due proteasi di cisteina, note come 3CLpro e PLpro. Questi sono importanti perché scompongono le grandi poliproteine ​​dal genoma virale nelle proteine ​​non strutturali effettive necessarie per il confezionamento e la replicazione virale.

L’attuale studio mirava a scoprire piccole molecole che inibiscono Mpro, tra i farmaci noti, nonché ad identificare alcune sottostrutture promettenti che possono essere facilmente sintetizzate per essere migliorate. I ricercatori si aspettavano di trovare farmaci attivi, ma non ai livelli che caratterizzano una terapia efficace. I ricercatori hanno prima tracciato un diagramma di flusso di docking molecolare, utilizzando il quale hanno esaminato 2000 farmaci approvati. Hanno confrontato le prime 200 mescole e selezionato le migliori 42 che hanno superato almeno tre delle corse di attracco. Hanno trovato una vasta gamma di composti, compresi quelli usati per trattare malattie infettive, neurologiche, ipertensione e cancro, che agiscono anche attraverso una varietà di meccanismi,

Hanno trovato un’elevata coerenza nelle pose previste per questi 42 colpi. Hanno poi seguito attente simulazioni di dinamica molecolare (MD) e la possibilità di poterle modificare per sintesi. Infine, hanno trovato 17 composti che soddisfacevano tutti i loro criteri, di cui 16 disponibili in commercio. Hanno quindi eseguito simulazioni per questi 14 promettenti composti in forma complessata e testati direttamente per l’inibizione di Mpro. Hanno scoperto che 14 di loro mostravano inibizione di Mpro a concentrazioni di 100 μM o meno. Cinque di loro (manidipina, boceprevir, efonidipina, lercanidipina e bedaquilina) sono risultati inibitori almeno del 60% a concentrazioni di 40 μM. Tra questi, i più promettenti erano la manidipina e il boceprevir: il primo è un farmaco per la pressione sanguigna alta, il secondo è un inibitore del virus HCV.

Lo studio mostra quindi che questo approccio ha molto successo nel generare composti di piombo che hanno attività inibitoria contro Mpro e può fornire composti di base per l’ottimizzazione per fornire una possibile chemioterapia antivirale per fermare la pandemia. Questo anche in vista del fatto che la sintomatologia del virus si sta evolvendo, così anche come la sua capacità di attaccare altri organi oltre ai polmoni. All’inizio della pandemia, i sintomi più comuni notati erano tosse, febbre e difficoltà respiratorie. Tuttavia, con la diffusione del virus in tutto il mondo, sono stati segnalati più sintomi, tra cui perdita dell’olfatto e del gusto, affaticamento, dolori e dolori, mal di gola, diarrea, mal di testa, occhi rossi ed eruzioni cutanee. I sintomi più gravi includono perdita di parola e movimento, dolore o pressione al petto e mancanza di respiro.

Inizialmente si pensava che l’infezione fosse una malattia respiratoria, ma man mano che più persone venivano infettate, sono emerse più segnalazioni di coinvolgimento di più organi. Ora, un team di ricercatori del Neuroscience Center of Excellence and School of Medicine dell’LSU Health New Orleans ha spiegato il recettore gateway per SARS-CoV-2 e come porta alla comparsa di molte complicazioni, poiché prende di mira molte parti del corpo. I ricercatori hanno spiegato che il motivo per cui esiste una vasta gamma di sintomi e organi coinvolti nelle infezioni da COVID-19 è che ci sono molti tipi di cellule nel corpo che hanno il recettore ACE2, che il virus utilizza per entrare nelle cellule. Uno studio recente ha rilevato ACE2 quasi ovunque in tutto il corpo, anche negli occhi, suggerendo che il sistema visivo può fornire un ulteriore punto di ingresso per SARS-CoV-2 nel corpo.

Lo studio, pubblicato sulla rivista Cellular and Molecular Neurobiology, suggerisce che un attacco multiplo di SARS-CoV-2 e il diffuso COVID-19 è tutto dovuto all’abbondanza del recettore ACE2 nel corpo umano. Per arrivare ai risultati dello studio, in particolare il meccanismo e le vie dell’infezione da coronavirus e la suscettibilità a specifici tipi di cellule e tessuti, il team ha studiato 85 tessuti umani per la presenza di recettori ACE2. I tessuti testati provenivano da sistemi di organi, inclusi respiratorio, digestivo, riproduttivo e renale. Hanno anche esaminato campioni di tessuto dagli occhi e 21 diverse regioni del cervello. Da lì, il team ha scoperto che oltre alle aree comunemente note in cui sono stati trovati i recettori ACE2, hanno anche trovato un’elevata espressione di ACE2 nell’amigdala, nel tronco cerebrale e nella corteccia cerebrale.

Il team ha affermato che questo potrebbe spiegare perché uno dei sintomi più importanti di COVID-19 è la difficoltà di respirazione, poiché i più alti livelli di espressione di ACE2 sono stati rilevati nel ponte e nel midollo allungato, che sono i centri respiratori del corpo. Il più alto livello di espressione di ACE2 è stato trovato nel ponte e nel midollo allungato del tronco cerebrale umano, contenente i centri respiratori midollari del cervello, e può in parte spiegare la suscettibilità di molti pazienti con COVID-19 a gravi distress respiratori. Il team ha anche scoperto l’attività del recettore  ACE2 nell’occhio, il che significa che il virus può entrare nell’occhio tramite goccioline respiratorie o aerosol. Pertanto, l’uso di occhiali da vista, schermi per il viso e occhiali protettivi può essere importante quanto le maschere per il viso nel contenere la diffusione del COVID-19.

Uno studio indipendente, invece, ha dimostrato che l’espressione della ACE2 nel pancreas e quasi del tutto assente, come analizzato da biopsie ottenute da decessi e da pazienti non diabetici che non avevano mai avuto un episodio di COVID-19. Questo fa cadere l’ipotesi iniziale che l’infezione virale diretta delle beta-cellule endocrine del pancreas sia motivo dei cluster di nuovi casi di diabete o l’aumento della mortalità nelle persone diabetiche con COVID-19.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it