Progressi terapeutici per la SLA: molecole al selenio e anti-stress cellulare al vaglio

La SLA è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni e i legami neuronali tra il nostro cervello e i nostri muscoli. Nel corso della malattia questi legami nervosi muoiono e il paziente rimane paralizzato, con la maggioranza che muore entro 2-5 anni dalla diagnosi. Circa il 20% dei casi di SLA familiare derivano da mutazioni dominanti nel gene Sod1. Il riluzolo, approvato nel 1995 e l’edaravone nel 2017 rimangono gli unici farmaci con limitati benefici terapeutici, poiché non sono nemmeno in grado di rallentare la progressione di questa condizione. Ora, gli scienziati hanno compiuto un significativo passo avanti nella ricerca di trovare nuovi farmaci candidati efficaci per il trattamento di questa malattia dei motoneuroni. I ricercatori delle università di Liverpool (Regno Unito) e Nagoya (Giappone) hanno dimostrato che una molecola farmacologica a base di selenio chiamata ebselen, e una serie di altri nuovi composti, possono modificare molte delle caratteristiche tossiche di una proteina, la superossido dismutasi (SOD1), che causa alcuni casi di SLA genetica. Infatti, l’aggregazione della proteina SOD1 mutante nei casi familiari e della SOD1 wild-type in almeno alcuni casi sporadici di SLA è una delle cause note della malattia.

La stabilizzazione della struttura SOD originale è vista come una strategia chiave per evitare l’aggregazione. Il team ha sviluppato una serie di composti a base di ebselen con miglioramenti nella stabilizzazione della SOD1 ed effetti terapeutici in vitro con una potenza significativamente migliore rispetto all’edaravone, che secondo gli scienziati dovrebbe funzionare come antiossidante. Ebselen contiene un atomo di selenio e mostra alcune attività simili agli enzimi antiossidanti. La relazione struttura-attività dei colpi è stata guidata da strutture ad alta risoluzione di A4V SOD1 legato al ligando, un mutante che causa la malattia più grave. Sono stati anche in grado di mostrare un chiaro ritardo nell’insorgenza della malattia di ebselen in un topo modello SLA transgenico, mantenendo una promessa incoraggiante per potenziali composti terapeutici.Il fatto che questa nuova generazione di composti organo-selenio abbia una migliore attività neuroprotettiva in vitro rispetto all’edaravone è una promessa significativa per il potenziale di questa classe di composti come agente terapeutico alternativo per il trattamento della SLA. Lo studio è pubblicato sulla rivista EBioMedicine ed è stato sostenuto da una sovvenzione dell’Associazione ALS.

Secondo un altro risultato recentemente pubblicato da uno studio clinico condotto da ricercatori del Sean M. Healey & AMG Center for ALS presso il Massachusetts General Hospital (MGH) e Amylyx Pharmaceuticals, Inc., una combinazione di farmaci sperimentali rallenta la progressione della SLA. Nel 2015, Amylyx insieme al team di scienziati ha sviluppato la sperimentazione CENTAUR. I risultati, riportati nel New England Journal of Medicine, offrono la speranza che un giorno possa essere disponibile un trattamento per i pazienti con SLA. Chiamato AMX0035, il farmaco orale è una combinazione di due farmaci, fenilbutirrato di sodio e taurursodiolo. Il primo prende di mira il meccanismo dell’epigenoma nel nucleo cellulare, mentre il secondo sopprime un meccanismo correlato allo stress di ripiegamento errato delle proteine, proteggendo il sistema nervoso dalla morte delle cellule nervose. Nello studio CENTAUR, 137 partecipanti con SLA sono stati randomizzati in un rapporto due a uno per ricevere AMX0035 o placebo. In sei mesi, i partecipanti che sono stati trattati con AMX0035 hanno avuto risultati funzionali migliori rispetto a quelli trattati con placebo, come misurato dall’ALSFRS-R, un questionario che valuta diverse attività della vita quotidiana.

I partecipanti trattati con AMX0035 hanno dimostrato un significativo rallentamento della progressione della malattia della SLA come misurato dall’ALSFRS-R. È in corso uno studio Open Label Extension, in cui a tutti i pazienti dello studio è stato offerto AMX0035, per valutare l’impatto a lungo termine del farmaco.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Paganoni S et al. N Engl J Med 2020 Sep 3; 383(10):919-930.

Amporndanai K et al. EBioMedicine. 2020 Aug; 59:102980. 

Chantadul V et al., Hasnain SS. Commun Biol. 2020; 3(1):97. 

Paganoni S, Simmons Z. Muscle Nerve 2019; 59(1):3-5.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2450 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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