Von Goethe aveva fatto dire al suo Mefistofele: “Il sangue è un succo di un tipo molto speciale”. E non a torto, dato che continua a rivelare misteri. L’emoglobina conferisce al sangue il suo colore rosso e assicura che gli eritrociti (globuli rossi) possano legare l’ossigeno per la respirazione. Questo è gestito dalla molecola legata all’emoglobina, l’eme, che è un complesso di una molecola di porfirina che porta uno ione ferro centrale. Quando il pigmento del sangue viene scomposto, viene prodotto “eme”, che a sua volta può influenzare il cocktail proteico nel sangue. I ricercatori dell’Università di Bonn, guidati dalla dottoressa Diana Imhof, hanno ora scoperto in un complesso lavoro investigativo che la “proteina C attivata” (APC) può essere requisita dall’eme. Allo stesso tempo, APC può anche ridurre l’effetto tossico dell’eme. In prospettiva, i risultati possono fornire la base per migliori approcci diagnostici e terapeutici alle malattie del sangue. Lo studio è stato pubblicato in anticipo online sulla rivista Antioxidants & Redox Signaling. La versione cartacea sarà presto pubblicata.
Poiché può esercitare effetti tossici ad alte concentrazioni, il corpo cerca di tenere sotto controllo la quantità di eme. Questo di solito accade attraverso il suo atomo di ferro che può innescare lo stress ossidativo. Tuttavia la bilirubina, un derivato della degradazione finale dell’eme, è tossica soprattutto per le cellule cerebrali. È noto da tempo che l’eme libera influisce sulla funzione delle biomolecole. Ad esempio, come prodotto finale della propria sintesi nel midollo osseo, reprime mediante feedback negativo l’enzima a monte ALA sintasi. Heme può attivare il fattore di trascrizione Nrf-2, che regola la produzione di enzimi antiossidanti e proteine. Un altro fattore di trascrizione regolato dall’eme libero è chiamato Bach-1; questo funziona come un repressore per gli enzimi necessari per la disgregazione stessa dell’eme. Il team intorno a Diana Imhof ha ora scoperto in un meticoloso lavoro investigativo quale delle molte proteine nel sangue è particolarmente sotto il controllo dell’eme.
Ha spiegato: “Negli ultimi anni, il nostro gruppo di ricerca ha creato un ampio database di peptidi modello. I peptidi sono singoli” frammenti “di proteine da cui vengono costruite le strutture a volte enormi e complesse. Invece di studiare le molecole giganti, le proteine , nella loro interezza, abbiamo prima preso una scorciatoia con gli snippet. Abbiamo fatto in modo simile ai profiler dei thriller, che traggono conclusioni sul comportamento dell’autore dalle tracce della scena del crimine, dalle prove circostanziali e dal tipo di crimine. I ricercatori hanno utilizzato un algoritmo per cercare sistematicamente nel database frammenti di proteine che potrebbero potenzialmente interagire con l’eme. Utilizzando questi dati, sono stati in grado di concludere che la “proteina C attivata” (APC) è un candidato particolare per il legame dell’eme. Questo enzima è noto per il suo anticoagulante e effetto dissoluzione del coagulo, ma può anche assumere compiti di protezione cellulare e antinfiammatori.
Finora, l’impatto dell’eme sulla funzione di APC è stato sconosciuto. I ricercatori hanno studiato l’associazione con composti puri nella provetta e utilizzando campioni di plasma sanguigno forniti dall’Istituto di ematologia sperimentale e medicina trasfusionale presso l’ospedale universitario di Bonn. Lì, il Prof. Dr. Bernd Pötzsch e il Dr. Nasim Shahidi Hamedani hanno anche supportato i farmacisti con informazioni, campioni APC, sistemi di test e accesso a dispositivi specifici. Hanno così dimostrato che l’attività enzimatica e anticoagulante dell’APC è ridotta in presenza di eme. Ad esempio, se c’è troppo poco APC o la sua attività è limitata, aumenta il rischio che si formi un coagulo nel flusso sanguigno, causando così trombosi, infarto o ictus. Infatti, le malattie emolitiche con una maggiore incidenza di eme labile, come l’anemia falciforme, sono spesso associate a complicanze trombotiche.
La mappatura molecolare ha portato a scoprire che APC ha due regioni potenzialmente in grado di legarsi all’eme, corrispondenti alle sequenze 285-293 e 387-395 della proteina stessa. Per questo motivo, gli scienziati ritengono che l’influenza dell’eme sull’enzima APC sia più significativa di quanto probabilmente si sia sospettato finora. Inoltre, il team ha scoperto che l’APC potrebbe proteggere le cellule della parete interna dei vasi sanguigni come una guardia del corpo dall’effetto citotossico dell’eme. I ricercatori hanno coltivato cellule endoteliali umane e le hanno esposte all’eme. Se l’APC era presente contemporaneamente, l’effetto tossico dell’eme sulle cellule veniva soppresso. Sono convinti che questa interazione tra APC ed eme sia significativa, perché molte altre proteine del sangue che stavano cercando non legavano l’eme. Secondo i ricercatori, potrebbe valere la pena indagare ulteriormente sull’impatto dell’eme labile e regolatrice sull’APC, al fine di ottenere anche nuove informazioni diagnostiche e terapeuticamente rilevanti sui disturbi della coagulazione del sangue che si verificano nelle malattie emolitiche.
- A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Hopp MT et al., Imhof D. Antiox & Redox Signal 2020 Aug 20.
Paul George AA et al. BMC Bioinformatics 2020 Mar; 21(1):124.
Humayun F et al. Front Bioeng Biotechnol. 2020 Mar 6; 8:74.
