Mitocondri: le centrali energetiche da stabilizzare, dalla SLA alle altre patologie neurologiche

I mitocondri forniscono alle cellule la maggior parte della loro energia. Sono particolarmente importanti per la salute e la sopravvivenza dei neuroni. Il danno mitocondriale è sempre più riconosciuto come un fattore importante, e in alcuni casi una causa, per malattie di degenerazione neuronale come l’Alzheimer, il Parkinson e la SLA. Una nuova sofisticata piattaforma di screening sviluppata dagli scienziati di Scripps Research ha permesso loro di scoprire una serie di composti simili a farmaci, tra cui un ingrediente presente nelle pastiglie per il mal di gola, che può proteggere efficacemente le cellule cerebrali da stress pericolosi riscontrati nell’Alzheimer e in altre malattie neurodegenerative. La piattaforma di screening, consente ai ricercatori per la prima volta di testare rapidamente “librerie” di migliaia di molecole per trovare quelle che forniscono un’ampia protezione ai mitocondri. Gli scienziati, in una dimostrazione iniziale della loro piattaforma, l’hanno utilizzata per vagliare rapidamente una libreria di 2.400 composti, da cui hanno trovato più di una dozzina che aumentano la salute dei mitocondri neuronali e forniscono un’ampia protezione dallo stress riscontrato nei disturbi neurodegenerativi.

I ricercatori stanno ora testando il più potente di questi protettori dei mitocondri in modelli animali di Alzheimer, sclerosi laterale amiotrofica e altre malattie, con l’obiettivo finale di sviluppare uno o più in nuovi farmaci. Il principale investigatore di questa squadra è Ronald Davis, PhD, professore presso il Dipartimento di Neuroscienze presso Scripps Research. Gli scienziati in studi precedenti hanno sviluppato schermi per molecole che possono migliorare la funzione mitocondriale, ma solo concentrandosi sui mitocondri nelle cellule esterne al cervello. Un sistema di screening che misura la salute mitocondriale nei neuroni maturi richiede colture di tali neuroni, che sono relativamente difficili da mantenere, in parte perché non si dividono per creare nuovi neuroni. Davis era convinto, tuttavia, che solo questo approccio più difficile, che altri, compresi i ricercatori farmaceutici, hanno evitato, avrebbe consentito la scoperta di composti che proteggono le cellule cerebrali, proteggendo i loro mitocondri. Questo sistema di screening utilizza neuroni coltivati ​​dal cervello di topo in cui i mitocondri sono marcati con sostanze fluorescenti.

Le sofisticate immagini al microscopio e l’analisi semiautomatica delle immagini consentono ai ricercatori di registrare rapidamente numeri, forme e altri indicatori di salute mitocondriali nei neuroni prima e dopo l’esposizione a diversi composti. In un test iniziale, il team ha scoperto che i composti con benefici riportati per i mitocondri in altri tipi di cellule non avevano evidenti effetti positivi per i mitocondri nei neuroni. I ricercatori hanno quindi esaminato la loro libreria di 2.400 composti, che includevano molti composti farmacologici esistenti, e ne hanno trovati 149 con significativi effetti positivi sui mitocondri neuronali. Con ulteriori test, gli scienziati hanno vagliato questi “colpi” fino a un numero molto più piccolo e ne hanno trovati diversi che potrebbero proteggere in modo robusto i mitocondri dei neuroni del topo da tre stress noti per danneggiare i mitocondri nell’Alzheimer: piccoli gruppi tossici della proteina beta-amiloide; il neurotrasmettitore glutammato, che può eccitare i neuroni fino a ucciderli; e il perossido, una molecola altamente reattiva che può essere rilasciata dai mitocondri danneggiati per continuare a danneggiare i mitocondri sani.

I composti con effetti benefici proteggevano i mitocondri neuronali in qualche modo più di altri ed evidentemente funzionavano attraverso una varietà di meccanismi biologici. Ad esempio, la diclonina, un anestetico presente in alcuni prodotti per il mal di gola, proteggeva i neuroni coltivati ​​dalla tossicità del glutammato e del perossido. La diclonina ha anche aumentato la produzione di energia dei mitocondri sani e l’attività delle sinapsi dei neuroni ospiti, punti di connessione con altri neuroni. La diclonina sembrava così promettente che i ricercatori l’hanno inserita nell’acqua da bere dei topi, trovando altre prove del fatto che ha potenziato in modo potente la salute dei mitocondri nel cervello degli animali. Per gli scienziati rimane un mistero il motivo per cui la diclonina e altri anestetici locali hanno tali effetti sui mitocondri nei neuroni. Questa classe di sostanze agisce bloccando i canali ionici, solitamente per il sodio, per ottenere il loro effetto. Essi ipotizzano che in questo fenomeno debbano essere coinvolti bersagli sconosciuti o alternativi legati dalla diclonina. Ma il principio sembra corretto: alcuni anni fa un altro team ha scoperto che la dyclonina aumenta i livelli di frataxina, una proteina dei mitocondri la cui mutazione provoca la malattia neurologica chiamata atassia di Friedreich.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Varkuti BH et al. Science Advances 2020; 6(2):eaaw8702

Sahdeo S et a. Hum Mol Genet. 2014 Dec;  23(25):6848-62.

Carrì MT, Cozzolino M. J Bioenerg Biomembr 2011; 43(6):593.

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2450 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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