Febbre mediterranea familiare: criteri diagnostici ed opportunità terapeutiche innovative

La febbre mediterranea familiare (FMF) è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da accessi episodici di febbre, infiammazione alla pelle, alle membrane sierose (sierositi) e delle sinovie articolari (sinoviti). Gli episodi esibiscono livelli di intensità variabili e durano in genere da 24 ore a 3 giorni. Si stima che circa 150.000 persone al mondo siano affette da questa condizione, che è la più comune e la più caratterizzata delle cosiddette sindromi auto-infiammatorie dipendenti dall’inflammosoma (si consulti l’archivio del sito per ulteriori informazioni). Come indica anche il suo nome, le popolazioni del mondo più colpite sono quelle dell’area mediterranea, ovvero arabi, armeni, nordafricani e turchi. La sua patogenesi è legata ad una mutazione del gene MEFV: sono conosciute più di 180 mutazioni a carico di questa proteina, il che spiega tutte le varianti e le sfumature cliniche che sono state osservate.

Meccanismi di base della malattia

A causa della mutazione genica, a livello cellulare risulta iperattivato il cosiddetto inflammosoma, un complesso proteico che è sensibile ad insulti infiammatori esterni ma non di origine batterica. Esso dirige la sintesi della interleuchina-1 beta, una citochina immunitaria che ha una potente azione infiammatoria. Quindi la base della malattia è una sindrome infiammatoria che compare anche in assenza di stimoli veri e propri, unicamente perché la proteina mutata è continuamente soggetta a sintesi e degradazione: quando questa viene prodotta, l’episodio infiammatorio si scatena, quando viene degradata esso regredisce anche spontaneamente. Questo è, almeno fino ad oggi, l’ipotesi patogenetica più verosimile. L’infiammazione sistemica è testimoniata dalla comparsa nel sangue di tipici biomarkers (PCR, amiloide sierico o SAA, fibrinogeno, ecc.). Naturalmente si registra anche un aumento della VES e dei globuli bianchi.

Quando la malattia dura da anni, l’eccessiva produzione di SAA può fare comparire anche depositi di questa proteina (fibrille simil-amiloidi) a livello degli organi interni: i reni sembrano il bersaglio preferito. E comunque i pazienti possono sviluppare proteinuria anche in assenza di depositi amiloidei renali. Questo viene attributo al fenomeno infiammatorio interno o comunque all’azione della IL-1beta o di altre citochine a livello renale. La malattia ha carattere ricorrente: almeno il 90% dei pazienti manifesta la comparsa di attacchi prima dell’età dei 20 anni. A parte la febbre, clinicamente compare artrite con dolori alle articolazioni (50% dei casi), infiammazione gengivale (periodontite; 40%) e peritonite (95%). Meno comunemente ci sono dolori muscolari o pericardite. Come fenomeni generali possono esserci capogiri, inappetenza e alterazioni del gusto.

Diagnosi clinica

La diagnosi di FMF è fatta basandosi sulla combinazione della presentazione dei sintomi e dagli esami di laboratorio. L’analisi del sangue non è estremamente specifica dato che tutti i markers citati possono comparire in una infinità di altre situazioni infiammatorie. Tuttavia, sono stati stabiliti criteri maggiori, criteri minori e criteri di supporto. Per una diagnosi certa, bisogna che ci siano almeno 1 criterio maggiore e 2 minori; oppure 1 criterio maggiore e 5 di supporto. I criteri maggiori comprendono la comparsa di peritonite, pleurite, pericardite e artrite dell’anca, del ginocchio o della caviglia. Quelli minori includono attacchi addominali incompleti o altri interni che rispondono o si risolvono con la somministrazione di colchicina.

Questo alcaloide estratto dalla freddolina (Colchicum autumnale), è anti-infiammatorio e fra i diversi meccanismi di azione che possiede vi è quello di bloccare anche l’attività dell’inflammasoma, specificamente la sua proteina NALP3. Comunque, la lista dei criteri in realtà è più estesa e può comprendere l’appartenenza di un’etnia a rischio, la familiarità del fenomeno, l’età adolescenziale e i vari gradi di severità degli attacchi in ognuno degli specifici distretti. A questi si sommano i markers plasmatici derivati dall’esame emocromo. Infine, la comparsa di proteinuria o ematuria, la consanguineità dei genitori e l’estrazione di un’appendice “bianca” (assenza di appendicite) costituiscono i 3 criteri finali di supporto.

Nel tempo, si sono aggiunte altre opportunità diagnostiche, come l’analisi genetica, che non viene generalmente proposta ai pazienti con sintomi clinici chiari o associazioni di criteri palesi, bensì a tutta quella fascia di pazienti con attacchi incompleti e sintomi sfumati. Gli esperti hanno anche elaborato un algoritmo dedicato che include 6 livelli che sono: sintomatologia clinica, riscontri di laboratorio, analisi genetica, diagnosi, terapia e follow-up. Questo algoritmo è utile per scopi clinici: i pazienti etichettati come aventi una FMF definitiva possono ricevere un trattamento con colchicina e programmare bene i loro controlli periodici. I pazienti con FMF possibile possono essere sottoposti a trial clinico con colchicina o essere sottoposti a monitoraggio (follow-up). Quest’ultimo comprende la risposta clinica, la proteinuria e il livello di amiloide sierico.

Opzioni terapeutiche aggiornate

Come detto prima, la colchicina rappresenta l’unico cardine farmacologico tradizionale, specie per i pazienti che rispondono bene anche a dosaggi non troppo alti. Questo perché la colchicina fondamentalmente è tossica; come tale e suoi derivati, è stata usata in passato nella terapia dei tumori. Infatti, anche nei pazienti con FMF ripropone gli stessi effetti collaterali a carico dell’apparato digerente: nausea, vomito e diarrea. Tuttavia se saputa gestire bene può risultare molto utile a gestire la qualità di vita del paziente. Un’applicazione terapeutica della colchicina del passato era quella della gotta. E non a torto, perché l’inflammosoma è attivato dai cristalli di acido urico che si accumulano nelle articolazioni tipicamente vittima della gotta, quelle distali. Quindi il razionale di impiego non era affatto sbagliato, seppure i medici del diciottesimo secolo non avessero la minima idea di cosa fossa un inflammosoma.

Stando al passo con gli aggiornamenti, si deve sapere che la condizione risente positivamente dell’azione degli anticorpi monoclonali, meglio conosciuti come farmaci biologici. Inibitori del TNF-alfa (es. infliximab ed etanercept) o dell’IL-1beta (anakinra, rilonacept e canakinumab) sono oggi disponibili. I secondi sono particolarmente dedicati perché il complesso inflammosoma NALP3 produce proprio IL-1beta, che a sua volta può amplificare la futura attivazione di NALP3 esattamente con un meccanismo del “cane che si morde la coda”. Esistono ovviamente trials clinici pubblicati a carico di queste molecole. Ha destato interesse un trial clinico in cui ben 8 pazienti hanno risposto al rilonacept (antagonista del recettore per IL-1beta) senza riportare affetti collaterali. Coloro che non rispondevano al farmaco erano portatori di una mutazione del gene MEFV diversa da quegli otto pazienti responsivi.

Questo significa che una tipizzazione genetica potrà indirizzare meglio i pazienti verso una terapia personalizzata.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2449 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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