La policitemia vera (PV) o morbo di Vaquez (altra vecchia denominiazione era malattia di DiGuglielmo) fa parte di un gruppo di malattie chiamate neoplasie mieloproliferative (MPN), che sono malattie del sangue maligne croniche rare. Una caratteristica di MPN è la sovrapproduzione di vari globuli. In passato la malattia aveva a disposizione pochissime opzioni farmacologiche. Il principale farmaco usato era la fenil-idrazina, che ha potere emolitico e riduceva semplicemente la conta dei globuli rossi senza risolvere il problema alla radice, ovvero il midollo osseo. Un’altra opzione comprende tutt’oggi l’idrossiurea, più tollerata. Dopo la scoperta del coinvolgimento della mutazione JAK2 V617F è stata introdotta l’opzione degli inibitori di JAK2 nativo o della forma mutata, come il ruxolitinib. Un successo terapeutico sostenuto può essere ottenuto mediante la somministrazione di farmaci a base di interferone alfa (IFNa), che possono eliminare il clone cellulare mutato e sono in grado di limitare in modo permanente la crescita delle cellule maligne. Tuttavia, il trattamento non ha lo stesso successo in tutti i pazienti, per ragioni non ancora comprese.

Un gruppo di ricerca guidato da Robert Kralovics del Dipartimento di Medicina di Laboratorio di MedUni Vienna e del CeMM ha ora condotto studi di associazione genetica, che dimostrano che i pazienti con determinate varianti di DNA comunemente presenti nella popolazione non rispondono sufficientemente al trattamento. Pertanto, la determinazione personalizzata dei fattori genetici può portare a migliori forme di trattamento. Lo studio è stato pubblicato sulla principale rivista “Blood“. Fino ad ora, non c’era alcuna spiegazione sul motivo per cui i pazienti rispondessero in modo diverso al trattamento, sebbene sappiamo da altre malattie che i fattori genetici possono svolgere un ruolo cruciale. Il gruppo di ricerca guidato dal biologo molecolare Robert Kralovics del Dipartimento di Medicina di Laboratorio di MedUni Vienna e del CeMM Research Center for Molecular Medicine dell’Accademia austriaca delle scienze ha ora studiato un possibile effetto delle varianti ereditarie del DNA nei pazienti con PV a causa del nuovo farmaco ropeginterferone alfa-2b nel contesto delle sperimentazioni cliniche.

Prima di tutto sono stati condotti studi di associazione genomica (GWAS), ma questi non hanno indicato alcuna marcata influenza dei marcatori genetici sul successo terapeutico. Ciò suggerisce che tutti i pazienti con PV sono adatti al trattamento con IFNa, indipendentemente dal loro corredo genetico. Una caratteristica di GWAS è che identificano solo associazioni genetiche forti, ma lottano per evidenziare correlazioni causali più deboli. Pertanto, il team di ricerca ha effettuato analisi di associazione mirate nella regione cromosomica del gene IFNL4, che era stato precedentemente descritto in associazione con il trattamento basato su IFNa di una malattia completamente diversa (epatite C). Queste analisi hanno mostrato un forte effetto dovuto a una combinazione specifica di due varianti di DNA ereditario nel gene IFNL4 (diplotipo IFNL4), che è molto diffuso nella popolazione. I pazienti con uno stato di diplotipo IFNL4 specifico mostrano una resistenza significativa del clone di cellule maligne mutate durante il corso del trattamento. Ciò colpisce circa un terzo dei pazienti.

Lo studio ha suggerito che la determinazione genetica dello stato di diplotipo IFNL4 potrebbe consentire un trattamento personalizzato e più efficace, poiché una significativa riduzione del clone di cellule maligne è fondamentale per il successo terapeutico. Lo status di diplotipo IFNL4 ha il potenziale per fungere da marker farmacogenetico per lo sviluppo di forme personalizzate di trattamento per PV e altre neoplasie mieloproliferative.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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