Diabete genetico e diagnosi precoce: oltre ai meccanismi si identificano dei biomarkers

Il diabete di tipo 1, o T1D, è una malattia autoimmune in cui le cellule immunitarie del corpo, guidate dai macrofagi infiammatori, attaccano e distruggono le cellule beta del pancreas che producono insulina. I ricercatori hanno cercato a lungo di svelare la segnalazione che provoca questo attacco. Una delle forme di segnalazione meno studiate sono i lipidi infiammatori. In uno studio pubblicato sulla rivista JCI Insight, Sasanka Ramanadham, PhD e colleghi dell’Università dell’Alabama a Birmingham, in altre università negli Stati Uniti e in Grecia hanno identificato un profilo lipidico proinfiammatorio che precede lo sviluppo del T1D in un modello murino e in bambini di età inferiore a 15 anni ad alto rischio di T1D. Gli enzimi fosfolipasi A2, o PLA2, possono rilasciare un acido grasso libero dai glicerofosfolipidi. Quando l’acido grasso libero è acido arachidonico, può essere metabolizzato da diverse altre classi di enzimi per produrre lipidi bioattivi ossidati, inclusi gli eicosanoidi infiammatori meglio conosciuti come prostaglandine. Uno degli enzimi fosfolipasi A2 è una fosfolipasi A2 calcio-indipendente, denominata iPLA2-beta. La sua attivazione promuove scarsi risultati nel diabete sperimentale e clinico.

Questa scoperta può identificare bersagli terapeutici lipidici candidati per prevenire il T1D. Il professor Sasanka Ramanadham, Dipartimento di biologia cellulare, dello sviluppo e integrativa, e scienziato senior presso il Comprehensive Diabetes Center dell’Università dell’Alabama e il suo team hanno dimostrato che iPLA2-beta partecipa alla morte cellulare programmata, o apoptosi, delle cellule beta, modulando la polarizzazione infiammatoria dei macrofagi e promuovere le risposte immunitarie dei linfociti T. Alla luce di queste osservazioni, hanno utilizzato la lipidomica per ottenere informazioni sull’intero profilo lipidico associato allo sviluppo del T1D in topi diabetici non obesi predisposti (topi NOD) e negli esseri umani ad alto rischio di sviluppare T1D. I topi NOD femmine mostrano una progressione del T1D e un inibitore può mostrare l’importanza della iPLA2-beta sullo sviluppo del T1D. Circa l’80-90% dei topi NOD diventa diabetico tra le 25 e le 30 settimane di età; se ai topi viene però somministrato l’inibitore enzimatico FKGK18, a partire da 10 giorni, solo il 10-15% dei topi NOD sviluppa il diabete. Ma se l’inibitore è stato avviato più tardi, a quattro o otto settimane, i ricercatori hanno visto che circa il 60 o l’80%, rispettivamente, dei topi ha sviluppato il diabete.

A causa di questo apparente impatto temporale dei lipidi derivati ​​da iPLA2-beta sullo sviluppo del T1D, i ricercatori hanno esaminato i profili lipidici dei macrofagi (un iniziatore riconosciuto di risposte immunitarie che portano a T1D) da topi NOD e da topi C57, un ceppo di controllo che non lo fa. sviluppare il diabete. I macrofagi peritoneali isolati da topi NOD hanno mostrato un profilo lipidico proinfiammatorio marcato durante la fase prediabetica, nonché livelli più elevati di mRNA iPLA2-beta. I ricercatori hanno quindi dimostrato che l’inibizione farmacologica precoce di iPLA2-beta, o la riduzione genetica di iPLA2-beta in una linea di topi NOD con una sola copia del gene iPLA2-beta, ha portato a: a) minore produzione di specific lipidi infiammatori da parte dei macrofagi, b) promozione di un fenotipo antinfiammatorio dei macrofagi e c) riduzione dell’incidenza di T1D. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che i cambiamenti lipidici pro-infiammatori nei macrofagi NOD si riflettevano nel plasma sanguigno dei topi NOD, sia durante la fase prediabetica che all’inizio del T1D. Tuttavia, i ricercatori miravano a verificare se queste modifiche fossero presenti anche nei soggetti umani, al fine di acquisire conoscenze per applicazioni cliniche.

In effetti, hanno trovato firme lipidiche pro-infiammatorie simili nel plasma sanguigno di bambini di sesso maschile e femminile tra i 9 e i 15 anni di età, che erano ad alto rischio di sviluppare il T1D, come misurato dagli autoanticorpi. Gli scienziati ritengono che i loro dati suggeriscano che i lipidi derivati ​​da iPLA2-beta contribuiscono all’insorgenza del diabete congenito e identificano i lipidi selezionati che potrebbero essere presi di mira per le terapie e, insieme agli autoanticorpi, essere utili come primi biomarker del pre-diabete.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Nelson AJ et al. Ramanadham S. J Lipid Res. 2020; 61(2):143-158. 

Turk J et al., Ramanadham S. BBA MCB Lipids. 2019; 1864(6):846. 

Ramanadham S, Ali T et al. J Lipid Res. 2015 Sep; 56(9):1643-68. 

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Informazioni su Dott. Gianfrancesco Cormaci 2445 Articoli
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry specialty in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Detentore di un brevetto sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of a patent concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica, salute e benessere sui siti web salutesicilia.com e medicomunicare.it
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